Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Нейродегенеративті ауру
Neurodegenerative disorder
Канаван ауруы, немесе Канаван–Ван Богарт–Бертран ауруы – бұл сирек кездесетін және өлімге әкелетін аутосомалық рецессивті дегенеративтік ауру, ол жүйке жасушаларына прогрессивті зақымдану мен мидағы ақ заттың жоғалуына себеп болады. Бұл нәрестелік шақтағы ең көп таралған дегенеративті ми ауруларының бірі. Ол аминоацилаза 2 ферментінің жетіспеушілігінен туындайды және лейкодистрофиялар деп аталатын генетикалық аурулар тобына жатады. Ол нейрон аксонын оқшаулайтын фосфолипид қабатындағы миелиннің дегенерациялануымен сипатталады және адамның 17-ші хромосомасында орналасқан генмен байланысты.
Canavan disease, or Canavan–Van Bogaert–Bertrand disease, is a rare and fatal autosomal recessive degenerative disease that causes progressive damage to nerve cells and loss of white matter in the brain. It is one of the most common degenerative cerebral diseases of infancy. It is caused by a deficiency of the enzyme aminoacylase 2, and is one of a group of genetic diseases referred to as leukodystrophies. It is characterized by degeneration of myelin in the phospholipid layer insulating the axon of a neuron and is associated with a gene located on human chromosome 17.
Симптомдар мен белгілер
Канаван ауруының ең көп таралған (және ең қауіпті) түрінің белгілері әдетте бала кезінде, көбінесе туғаннан кейінгі алғашқы үш-алты айда көрінеді. Бұл түрі өмір сүру ұзақтығына ешқандай әсер етпейді және көбінесе сөйлеу мен қимыл дағдыларының қалыпты дамуындағы жеңіл кешігумен сипатталады.
Symptoms of the most common (and most serious) form of Canavan disease typically appear in early infancy usually between the first three to six months of age. This variant does not seem to have any effect on lifespan, and is typically limited to minor cases of speech and motor skill development delay.
Патофизиология
Канаван ауруы аутосомалық рецессивті жолмен мұраға көшеді. Егер екі ата-ана да тасымалдаушы болса, ауру баланың болу ықтималдығы 25% құрайды. Екі ата-анасы тасымалдаушы болып табылатын отбасыларға генетикалық кеңес беру және генетикалық тестілеу ұсынылады. Канаван ауруы аспартацилаза ферментінің өндірісіне жауапты ASPA генінің бұзылуынан туындайды. Аспартацилаза ферментінің белсенділігі төмендесе, N-ацетил-аспартаттың қалыпты ыдырауы бұзылады, соның салдарынан N-ацетил-аспартаттың жиналуы немесе одан әрі метаболизмге ұшырамауы мидың жүйке талшықтарының миелин қабығының қалыпты дамуына кедергі келтіреді. Миелин қабығы – жүйке жасушаларын қоршап тұратын майлы қабатша, ол оқшаулағыш ретінде әрекет етеді және жүйке импульстарын тиімді таратуға мүмкіндік береді.
Canavan disease is inherited in an autosomal recessive fashion. When both parents are carriers, the chance of having an affected child is 25%. Genetic counseling and genetic testing are recommended for families with two parental carriers. Canavan disease is caused by a defective ASPA gene which is responsible for the production of the enzyme aspartoacylase. Decreased aspartoacylase activity prevents the normal breakdown of N acetylaspartate, wherein the accumulation of N acetylaspartate, or lack of its further metabolism interferes with growth of the myelin sheath of the nerve fibers of the brain. The myelin sheath is the fatty covering that surrounds nerve cells and acts as an insulator, allowing for efficient transmission of nerve impulses.
Диагностика
Жаңа туған/ерте балалық шақтағы Канаван ауруының диагностикасы несепте N-ацетиласпартик қышқылының (NAA) өте жоғары концентрациясын анықтауға негізделеді. Ауырлығы жеңіл/жасөспірімдердегі Канаван ауруында NAA шамалы ғана жоғары болуы мүмкін; сондықтан диагноз ASPA генінің молекулалық-генетикалық тестілеуіне негізделеді, бұл ген аспартоацилаза ферментін кодтайды.
The diagnosis of neonatal/infantile Canavan disease relies on demonstration of very high concentration of N acetylaspartic acid (NAA) in the urine. In mild/juvenile Canavan disease, NAA may only be slightly elevated; thus, the diagnosis relies on molecular genetic testing of ASPA, the gene encoding the enzyme aspartoacylase.
Емдеу
Қанаван ауруына ем жоқ, сондай-ақ стандартты емдеу жоспары да белгілі емес. Емдеу симптомдық және қолдаушы болып табылады. Физиотерапия моторлық дағдыларды жақсартуға көмектеседі, ал білім беру бағдарламалары коммуникация дағдыларын жақсартуға мүмкіндік береді. Тітіркенулер антиэпилептиктік препараттармен емделеді және жұтыну қиындықтары болғанда жеткілікті тамақтану мен гидратацияны сақтау үшін гастростомия қолданылады. Сонымен қатар, тәжірибелік емдеуде литий цитраты пайдаланылады. Адамда Қанаван ауруы болғанда, N-ацетилспартат деңгейі созылмалы түрде жоғарылайды. Литий цитраты Қанаван ауруының егеуқыр моделінде N-ацетилспартат деңгейін айтарлықтай төмендетуге қабілетті екені дәлелденді. Адамға сынағанда, литийді тоқтатудан кейін екі апталық «жуу» кезеңінде пациенттің жағдайы кері өзгерді. Зерттеу мидың тексерілген аймақтарында N-ацетилспартат деңгейінің төмендегені және қалыпты даму мен миелиндіруге тән магниттік-резонанстық спектроскопиялық көрсеткіштерін анықтады. Бұл деректер литийді үлкен, бақыланатын сынауда Қанаван ауруы бар балаларға қолдаушы терапия ретінде қолдануға болады дегенді көрсетеді. 2002 жылы жарияланған тәжірибелік гендік терапия сынағының нәтижелері Қанаван ауруын тудыратын кемістікпен генді алмастыру үшін сау генді пайдаланды. Адамдарға жасалған сынақтардың нәтижелері 2012 жылы жарияланды, бұл әдіс бес жылдық бақылау кезінде ұзақ мерзімді жағымсыз әсерлерсіз пациенттің жағдайын жақсартты.
No cure for Canavan disease is known, nor is there a standard course of treatment. Treatment is symptomatic and supportive. Physical therapy may help improve motor skills, and educational programs may help improve communication skills. Seizures are treated with antiepileptic drugs and gastrostomy is used to help maintain adequate food intake and hydration when swallowing difficulties exist. Also, an experimental treatment uses lithium citrate. When a person has Canavan disease, their levels of N acetylaspartate are chronically elevated. The lithium citrate has proven in a rat genetic model of Canavan disease to be able to significantly decrease levels of N acetyl aspartate. When tested on a human, the subject's condition reversed during a two week wash out period after withdrawal of lithium. The investigation revealed both decreased N acetylaspartate levels in regions of the brain tested and magnetic resonance spectroscopic values that are more characteristic of normal development and myelination. This evidence suggests that a larger controlled trial of lithium may be warranted as supportive therapy for children with Canavan disease. Experimental gene therapy trial results, published in 2002, used a healthy gene to take over for the defective one that causes Canavan disease. In human trials, the results of which were published in 2012, this method appeared to improve the life of the patient without long term adverse effects during a five year follow up.
Болжам
Канаван ауруы көбінесе он жасқа дейін өлімге немесе өмірге қауіпті жағдайлардың дамуына әкеледі, бірақ өмір күтілуі әртүрлі болады және нақты жағдайларға тікелей байланысты. Екінші жағынан, бұл аурудың жеңіл түрлері өмір сүру ұзақтығына ешқандай әсер етпейтін секілді.
Canavan disease typically results in death or development of life threatening conditions by the age of ten, though life expectancy is variable, and is highly dependent on specific circumstances. On the other hand, the milder variants of the disorder seem not to have any effect on lifespan.
Тарих
Канаван ауруы алғаш рет 1931 жылы Мюртэлл Канаван сипаттады. 1931 жылы ол 16 айлық шаласында қайтыс болған баланың миындағы губка тәрізді ақ бөлік туралы мақала жазды. Канаван орталық нерв жүйесінің бұл дегенеративті ауруын бірінші болып анықтады, кейіннен бұл ауру Канаван ауруы деп аталды.
Canavan disease was first described in 1931 by Myrtelle Canavan. In 1931, she co wrote a paper discussing the case of a child who had died at 16 months old and whose brain had a spongy white section. Canavan was the first to identify this degenerative disorder of the central nervous system, which was later named Canavan disease.
Сот ісі
Канаван ауруының генінің табылуы және одан кейінгі оқиғалар көп дау тудырды. 1987 жылы екі баласы Канаван ауруына шалдыққан Гринбергтер отбасы, Канаван генін іздеп жүрген Чикаго университетінің зерттеушісі Рубен Маталонға тіндік үлгілерді ұсынды. Ол 1993 жылы генді сәтті анықтады және аурумен тууы мүмкін баласы бар жұптарға жүктілік алдында кеңес беруге мүмкіндік беретін тест әзірледі. Бір кезде Канаван қоры Маталонның тестісін қолдана отырып, тегін генетикалық тестілеу ұсынды. Бірақ 1997 жылы ол Флоридаға көшкеннен кейін, Маталонның жаңа жұмыс берушісі – Майами балалар ауруханасы генге патент алып, генетикалық тесттен роялти талап ете бастады, бұл Канаван қорын тегін тестілеуден бас тартуға мәжбүр етті. Кейіннен Канаван қоры Майами балалар ауруханасына қарсы сотқа жүгінді, бұл соттан тыс келісіммен аяқталды. Бұл жағдай кейде гендерді патенттеудің дұрыстығы туралы пікірталастарда мысал ретінде келтіріледі.
The discovery of the gene for Canavan disease, and subsequent events, generated considerable controversy. In 1987, the Greenbergs, a family with two children affected by Canavan disease, donated tissue samples to Reuben Matalon, a researcher at the University of Chicago, who was looking for the Canavan gene. He successfully identified the gene in 1993, and developed a test for it that would enable antenatal (before birth) counseling of couples at risk of having a child with the disease. For a while, the Canavan Foundation offered free genetic testing using Matalon's test. However, in 1997, after he relocated to Florida, Matalon's new employer, Miami Children's Hospital, patented the gene and started claiming royalties on the genetic test, forcing the Canavan Foundation to withdraw their free testing. A subsequent lawsuit brought by the Canavan Foundation against Miami Children's Hospital was resolved with a sealed out of court settlement. The case is sometimes cited in arguments about the appropriateness of patenting genes.
Зерттеу
Триацетинмен толықтыруға қатысты зерттеулер егеуқұйрықтар моделінде үміт беретін нәтижелер көрсетті. Ацетатқа ферменттік түрде ыдырауы мүмкін триацетин, теріс зарядталған ацетатқа қарағанда миға оңай сіңеді. Канаван ауруындағы бұзылған фермент, аспартоацилаза, N-ацетилспартатты аспартат пен ацетатқа айналдырады. Аспартоацилаза геніндегі мутациялар N-ацетилспартаттың ыдырауын тоқтатады және ми даму кезеңінде ми ацетатының жетіспеуіне себеп болады. Триацетин арқылы ацетатпен толықтыру мақсаты – жетіспейтін ацетатты қамтамасыз ету, осылайша ми дамуы қалыпты жағдайда жалғасуы үшін. Нью-Джерси Медицина және стоматология университетінің Паола Леоне басқаратын зерттеушілер тобы миға 600-ден 900 миллиардқа дейін гендік өзгертілген вирус бөлшектерін жеткізетін алты катетерді енгізу процедурасын сынап көрді. Вирус, адено-ассоциирленген вирустың модификацияланған түрі, аспартоацилаза ферментін алмастыруға арналған. Массачусетс университетінің медицина мектебінің зерттеушілер тобы қан-ми тосқауелін (қан-минеке кедергісі) басып өтетін және оңтайландырылған rAAV негізді гендік алмастыру терапиясын әзірлеуде. Зерттеушілер N-ацетилтрансферазаның дәрілік заттарға ұқсас алғашқы ингибиторларын ашты.
Research involving triacetin supplementation has shown promise in a rat model. Triacetin, which can be enzymatically cleaved to form acetate, enters the brain more readily than the negatively charged acetate. The defective enzyme in Canavan disease, aspartoacylase, converts N acetylaspartate into aspartate and acetate. Mutations in the gene for aspartoacylase prevent the breakdown of N acetylaspartate, and reduce brain acetate availability during brain development. Acetate supplementation using triacetin is meant to provide the missing acetate so brain development can continue normally. A team of researchers headed by Paola Leone at the University of Medicine and Dentistry of New Jersey, has tried a procedure involving the insertion of six catheters into the brain that deliver a solution containing 600 to 900 billion engineered virus particles. The virus, a modified version of adeno associated virus, is designed to replace the aspartoacylase enzyme. A team of researchers of University of Massachusetts Medical School is working on developing rAAV based and optimized gene replacement therapy, that would travel across the blood brain barrier. Researchers discovered the first drug like inhibitors of N acetyltransferase.