Меланома: причины, риски и выживаемость

Введение

Рак, возникающий из меланоцитов

Около 25% меланом развиваются из родинок. При лечении пятилетняя выживаемость в Соединенных Штатах составляет 99% у пациентов с локализованной формой заболевания, 65% – при распространении болезни на лимфатические узлы и 25% – при отдаленном метастазировании. Вероятность рецидива или распространения меланомы зависит от ее толщины, скорости деления клеток и наличия повреждения поверхностной кожи. Австралия и Новая Зеландия имеют самые высокие показатели заболеваемости меланомой в мире. Меланома стала более распространенной с 1960-х годов в регионах, населенных преимущественно людьми европейского происхождения.

Причина

Меланомы обычно вызываются повреждением ДНК, возникающим в результате воздействия ультрафиолетового излучения солнца. Генетика также играет роль. Люди с синдромом диспластических невусов, также известным как семейная атипичная множественная меланома, имеют повышенный риск развития меланомы. Наличие более 50 родинок указывает на повышенный риск возникновения меланомы. Ослабленная иммунная система облегчает развитие рака из-за сниженной способности организма бороться с раковыми клетками.

Ультрафиолетовое излучение

Воздействие ультрафиолетового излучения от соляриев повышает риск развития меланомы. Международное агентство по исследованию рака установило, что солярии "канцерогенны для человека", и у людей, начинающих пользоваться соляриями до тридцати лет, вероятность развития меланомы на 75% выше. У людей, работающих в самолетах, также наблюдается повышенный риск, предположительно из-за более интенсивного воздействия УФ-излучения. УФ-излучение, исходящее от солнца в диапазоне длин волн от 315 до 280 нм, поглощается непосредственно ДНК клеток кожи, что приводит к прямому повреждению ДНК, известному как циклобутановые пиримидиновые димеры. Образуются димеры тимина, цитозина или цитозин-тимина в результате соединения двух соседних пиримидиновых оснований в цепи ДНК. УФА-излучение имеет длину волны больше, чем УФВ (от 400 до 315 нм), и также может поглощаться непосредственно ДНК в клетках кожи, но с меньшей эффективностью – примерно в 1/100–1/1000 раз ниже, чем у УФВ. Воздействие излучения (УФА и УФВ) является основным фактором, способствующим развитию меланомы. Единичные случаи сильного солнечного воздействия, приводящие к "солнечным ожогам" на участках тела, причинно связаны с меланомой, и тот факт, что эти участки подвергаются лишь периодическому воздействию, объясняет, почему меланома чаще встречается на спине у мужчин и на ногах у женщин. Риск, по-видимому, сильно зависит от социально-экономических условий, а не от работы в помещении или на открытом воздухе; он более распространен среди профессиональных и административных работников, чем среди неквалифицированных рабочих. Другими факторами являются мутации в (или полная потеря) генах-супрессорах опухолей. Использование соляриев с их глубоко проникающим УФА-излучением связано с развитием рака кожи, включая меланому. Важными факторами, определяющими риск, могут быть интенсивность и продолжительность солнечного воздействия, возраст начала воздействия солнца и степень пигментации кожи. Распространенность меланомы, как правило, выше в странах, заселенных мигрантами из Северной Европы, где много прямого, интенсивного солнечного света, к которому кожа поселенцев не приспособлена, особенно в Австралии. Воздействие в детстве является более важным фактором риска, чем воздействие во взрослом возрасте, что подтверждается исследованиями миграции в Австралии. Многократные сильные солнечные ожоги повышают вероятность того, что последующие ожоги перерастут в меланому из-за кумулятивного повреждения, а проживание вблизи экватора увеличивает воздействие УФ-излучения. Ряд генов повышают риск. Некоторые редкие гены имеют относительно высокий риск развития меланомы, а некоторые более распространенные гены, такие как ген MC1R, вызывающий рыжие волосы, имеют относительно небольшой повышенный риск. Генетическое тестирование можно использовать для поиска мутаций. Один класс мутаций влияет на ген CDKN2A. Мутация в альтернативной рамке считывания в этом гене приводит к дестабилизации p53, транскрипционного фактора, участвующего в апоптозе и в 50% случаев рака человека. Другая мутация в том же гене приводит к нефункциональному ингибитору CDK4, циклинозависимой киназы, которая стимулирует деление клеток. Мутации, вызывающие кожное заболевание ксеродерма пигментозум (XP), также повышают восприимчивость к меланоме. Эти мутации, разбросанные по всему геному, снижают способность клетки восстанавливать ДНК. Мутации CDKN2A и XP обладают высокой пенетрантностью (вероятность проявления фенотипа у носителя высока). Семейная меланома генетически гетерогенна, а локусы семейной меланомы расположены на коротких и длинных плечах хромосом 1, 9 и 12. Ряд генетических событий связан с патогенезом меланомы (развитием заболевания). Ген множественного супрессора опухолей 1 (CDKN2A/MTS1) кодирует p16INK4a – ингибитор циклинозависимых протеинкиназ (CDK) с низкой молекулярной массой, который локализован в области p21 человеческой хромосомы 9. Для FAMMM характерно наличие 50 или более комбинированных родинок в дополнение к семейному анамнезу меланомы. Другие мутации несут меньший риск, но более распространены в популяции. У людей с мутациями в гене MC1R вероятность развития меланомы в 2–4 раза выше, чем у людей с двумя копиями дикого типа (типичного неповрежденного типа). Мутации MC1R очень распространены, и все рыжеволосые имеют мутировавшую копию. Мутация гена MDM2 SNP309 связана с повышенным риском…

UV radiation exposure from tanning beds increases the risk of melanoma. The International Agency for Research on Cancer finds that tanning beds are "carcinogenic to humans" and that people who begin using tanning devices before the age of thirty years are 75% more likely to develop melanoma. Those who work in airplanes also appear to have an increased risk, believed to be due to greater exposure to UV. UVB light, emanating from the sun at wavelengths between 315 and 280 nm, is absorbed directly by DNA in skin cells. which results in a type of direct DNA damage called cyclobutane pyrimidine dimers. Thymine, cytosine, or cytosine thymine dimers are formed by the joining of two adjacent pyrimidine bases within a strand of DNA. UVA light presents at wavelengths longer than UVB (between 400 and 315 nm); and it can also be absorbed directly by DNA in skin cells, but at lower efficienciesabout 1/100 to 1/1000 of UVB. Exposure to radiation (UVA and UVB) is a major contributor to developing melanoma. Occasional extreme sun exposure that results in "sunburn" on areas of the human body is causally related to melanoma; and such areas of only intermittent exposure apparently explains why melanoma is more common on the back in men and on the legs in women. The risk appears to be strongly influenced by socioeconomic conditions rather than indoor versus outdoor occupations; it is more common in professional and administrative workers than unskilled workers. Other factors are mutations in (or total loss of) tumor suppressor genes. Using sunbeds with their deeply penetrating UVA rays has been linked to the development of skin cancers, including melanoma. Possible significant elements in determining risk include the intensity and duration of sun exposure, the age at which sun exposure occurs, and the degree of skin pigmentation. Melanoma rates tend to be highest in countries settled by migrants from Northern Europe which have a large amount of direct, intense sunlight to which the skin of the settlers is not adapted, most notably Australia. Exposure during childhood is a more important risk factor than exposure in adulthood. This is seen in migration studies in Australia. Incurring multiple severe sunburns increases the likelihood that future sunburns develop into melanoma due to cumulative damage. and living close to the equator increases exposure to UV radiation. Several genes increase risks. Some rare genes have a relatively high risk of causing melanoma; some more common genes, such as a gene called MC1R that causes red hair, have a relatively lower elevated risk. Genetic testing can be used to search for the mutations. One class of mutations affects the gene CDKN2A. An alternative reading frame mutation in this gene leads to the destabilization of p53, a transcription factor involved in apoptosis and in 50% of human cancers. Another mutation in the same gene results in a nonfunctional inhibitor of CDK4, a cyclin dependent kinase that promotes cell division. Mutations that cause the skin condition xeroderma pigmentosum (XP) also increase melanoma susceptibility. Scattered throughout the genome, these mutations reduce a cell's ability to repair DNA. Both CDKN2A and XP mutations are highly penetrant (the chances of a carrier to express the phenotype is high). Familial melanoma is genetically heterogeneous, and loci for familial melanoma appear on the chromosome arms 1p, 9p and 12q. Multiple genetic events have been related to melanoma's pathogenesis (disease development). The multiple tumor suppressor 1 (CDKN2A/MTS1) gene encodes p16INK4a – a low molecular weight protein inhibitor of cyclin dependent protein kinases (CDKs) – which has been localised to the p21 region of human chromosome 9. FAMMM is typically characterized by having 50 or more combined moles in addition to a family history of melanoma. Other mutations confer lower risk, but are more common in the population. People with mutations in the MC1R gene are two to four times more likely to develop melanoma than those with two wild type (typical unaffected type) copies. MC1R mutations are very common, and all red haired people have a mutated copy. Mutation of the MDM2 SNP309 gene is associated with increased risks for younger women. Fair and red haired people, persons with multiple atypical nevi or dysplastic nevi and persons born with giant congenital melanocytic nevi are at increased risk. A family history of melanoma greatly increases a person's risk, because mutations in several genes have been found in melanoma prone families. Fair skin is the result of having less melanin in the skin, which means less protection from UV radiation exists. Because the cancer cells have not yet reached the blood vessels deeper in the skin, it is very unlikely that this early stage melanoma will spread to other parts of the body. If the melanoma is detected at this stage, then it can usually be completely removed with surgery. When the tumor cells start to move in a different direction – vertically up into the epidermis and into the papillary dermis – cell behaviour changes dramatically. which is judged by the presence and activity of the tumor infiltrating lymphocytes (TILs). These cells sometimes completely destroy the primary tumor; this is called regression, which is the latest stage of development. In certain cases, the primary tumor is completely destroyed and only the metastatic tumor is discovered. About 40% of human melanomas contain activating mutations affecting the structure of the B Raf protein, resulting in constitutive signaling through the Raf to MAP kinase pathway. A cause common to most cancers is damage to DNA. UVA light mainly causes thymine dimers. UVA also produces reactive oxygen species and these inflict other DNA damage, primarily single strand breaks, oxidized pyrimidines and the oxidized purine 8 oxoguanine (a mutagenic DNA change) at 1/10, 1/10, and 1/3rd the frequencies of UVA induced thymine dimers, respectively. If unrepaired, cyclobutane pyrimidine dimer (CPD) photoproducts can lead to mutations by inaccurate translesion synthesis during DNA replication or repair. The most frequent mutations due to inaccurate synthesis past CPDs are cytosine to thymine (C>T) or CC>TT transition mutations. These are commonly referred to as UV fingerprint mutations, as they are the most specific mutation caused by UV, being frequently found in sun exposed skin, but rarely found in internal organs. Errors in DNA repair of UV photoproducts, or inaccurate synthesis past these photoproducts, can also lead to deletions, insertions, and chromosomal translocations. The entire genomes of 25 melanomas were sequenced. On average, about 80,000 mutated bases (mostly C>T transitions) and about 100 structural rearrangements were found per melanoma genome. This is much higher than the roughly 70 mutations across generations (parent to child). Among the 25 melanomas, about 6,000 protein coding genes had missense, nonsense, or splice site mutations. The transcriptomes of over 100 melanomas has also been sequenced and analyzed. Almost 70% of all human protein coding genes are expressed in melanoma. Most of these genes are also expressed in other normal and cancer tissues, with some 200 genes showing a more specific expression pattern in melanoma compared to other forms of cancer. Examples of melanoma specific genes are tyrosinase, MLANA, and PMEL. UV radiation causes damage to the DNA of cells, typically thymine dimerization, which when unrepaired can create mutations in the cell's genes. This strong mutagenic factor makes cutaneous melanoma the tumor type with the highest number of mutations. When the cell divides, these mutations are propagated to new generations of cells. If the mutations occur in protooncogenes or tumor suppressor genes, the rate of mitosis in the mutation bearing cells can become uncontrolled, leading to the formation of a tumor. Data from patients suggest that aberrant levels of activating transcription factor in the nucleus of melanoma cells are associated with increased metastatic activity of melanoma cells; studies from mice on skin cancer tend to confirm a role for activating transcription factor 2 in cancer progression. Cancer stem cells may also be involved.

Мутации генов

Крупномасштабные исследования, такие как The Cancer Genome Atlas, выявили рецидивирующие соматические изменения, вероятно, инициирующие и способствующие развитию кутанозной меланомы. Исследование The Cancer Genome Atlas установило четыре подтипа: мутантный BRAF, мутантный RAS, мутантный NF1 и тройной дикий тип. Наиболее частая мутация возникает в 600-м кодоне BRAF (в 50% случаев). BRAF обычно участвует в росте клеток, и эта специфическая мутация делает белок конститутивно активным и независимым от нормальной физиологической регуляции, тем самым стимулируя рост опухоли. Гены RAS (NRAS, HRAS и KRAS) также рецидивирующе мутируют (в 30% случаев TCGA), а мутации в 61-м или 12-м кодонах запускают онкогенную активность. Мутации, приводящие к потере функции, часто затрагивают гены-супрессоры опухолей, такие как NF1, TP53 и CDKN2A. Другие онкогенные изменения включают в себя слияния с участием различных киназ, таких как BRAF, RAF1, ALK, RET, ROS1, NTRK1, NTRK3 и MET. Мутации BRAF, RAS и NF1, а также слияния киназ заметно взаимоисключающие, поскольку встречаются у различных подгрупп пациентов. Оценка мутационного статуса, таким образом, может улучшить стратификацию пациентов и помочь в назначении таргетной терапии с использованием специфических ингибиторов. В некоторых случаях (в 3,7%) мутировавшие версии BRAF и NRAS подвергаются амплификации копий генов. В другом эксперименте было обнаружено, что эластичность клеток меланомы важна для метастазирования и роста: непигментированные опухоли были больше пигментированных и легче распространялись. Было показано, что в опухолях меланомы присутствуют как пигментированные, так и непигментированные клетки, что обуславливает возможность лекарственной устойчивости и метастатического потенциала. Родинки неправильной формы или цвета обычно рассматриваются как потенциальные кандидаты. Для выявления меланомы (и повышения показателей выживаемости) рекомендуется научиться распознавать ее признаки (см. мнемоническое правило "ABCDE"), регулярно осматривать родинки на предмет изменений (формы, размера, цвета, зуда или кровоточивости) и обращаться к квалифицированному врачу при обнаружении подозрительных признаков. Непосредственный осмотр подозрительных кожных новообразований более точен, чем визуальная оценка их изображений. Дермоскопия, при использовании обученными специалистами, более эффективна для выявления злокачественных новообразований, чем осмотр невооруженным глазом. Рефлектантная конфокальная микроскопия может обладать более высокой чувствительностью и специфичностью, чем дермоскопия, при диагностике кутанозной меланомы, но для подтверждения этого результата необходимы дополнительные исследования. Однако многие меланомы проявляются в виде новообразований диаметром менее 6 мм, и все меланомы являются злокачественными при первоначальном появлении в виде небольшого пятна. Врачи обычно осматривают все родинки, включая те, что меньше 6 мм в диаметре. Себорейный кератоз может соответствовать некоторым или всем критериям ABCD и приводить к ложноположительным результатам. Врачи обычно могут отличить себорейный кератоз от меланомы при осмотре или с помощью дерматоскопии. Некоторые предлагают заменить термин "увеличивающийся" на "эволюционирующий": родинки, которые изменяются и эволюционируют, вызывают опасения. В качестве альтернативы, некоторые врачи предпочитают термин "возвышающийся". Возвышение может помочь в идентификации меланомы, но отсутствие возвышения не исключает возможность того, что новообразование является меланомой. Большинство меланом в США выявляются до того, как они становятся возвышающимися. К тому времени, когда возвышение становится заметным, они могут перейти в более опасную инвазивную стадию.

Large scale studies, such as The Cancer Genome Atlas, have characterized recurrent somatic alterations likely driving initiation and development of cutaneous melanoma. The Cancer Genome Atlas study has established four subtypes : BRAF mutant, RAS mutant, NF1 mutant, and triple wild type. The most frequent mutation occurs in the 600th codon of BRAF (50% of cases). BRAF is normally involved in cell growth, and this specific mutation renders the protein constitutively active and independent of normal physiological regulation, thus fostering tumor growth. RAS genes (NRAS, HRAS and KRAS) are also recurrently mutated (30% of TCGA cases) and mutations in the 61st or 12th codons trigger oncogenic activity. Loss of function mutations often affect tumor suppressor genes such as NF1, TP53 and CDKN2A. Other oncogenic alterations include fusions involving various kinases such as BRAF, RAF1, ALK, RET, ROS1, NTRK1., NTRK3 and MET BRAF, RAS, and NF1 mutations and kinase fusions are remarkably mutually exclusive, as they occur in different subsets of patients. Assessment of mutation status can, therefore, improve patient stratification and inform targeted therapy with specific inhibitors. In some cases (3 7%) mutated versions of BRAF and NRAS undergo copy number amplification. In another experiment they found that elasticity of melanoma cells is important for its metastasis and growth: non pigmented tumors were bigger than pigmented and it was much easier for them to spread. They shown that there are both pigmented and non pigmented cells in melanoma tumors, so that they can both be drug resistant and metastatic. Moles that are irregular in color or shape are typically treated as candidates. To detect melanomas (and increase survival rates), it is recommended to learn to recognize them (see "ABCDE" mnemonic), to regularly examine moles for changes (shape, size, color, itching or bleeding) and to consult a qualified physician when a candidate appears. In person inspection of suspicious skin lesions is more accurate than visual inspection of images of suspicious skin lesions. When used by trained specialists, dermoscopy is more helpful to identify malignant lesions than use of the naked eye alone. Reflectance confocal microscopy may have better sensitivity and specificity than dermoscopy in diagnosing cutaneous melanoma but more studies are needed to confirm this result. However, many melanomas present as lesions smaller than 6 mm in diameter, and all melanomas are malignant when they first appear as a small dot. Physicians typically examine all moles, including those less than 6 mm in diameter. Seborrheic keratosis may meet some or all of the ABCD criteria, and can lead to false alarms. Doctors can generally distinguish seborrheic keratosis from melanoma upon examination or with dermatoscopy. Some advocate replacing "enlarging" with "evolving": moles that change and evolve are a concern. Alternatively, some practitioners prefer "elevation". Elevation can help identify a melanoma, but lack of elevation does not mean that the lesion is not a melanoma. Most melanomas in the US are detected before they become elevated. By the time elevation is visible, they may have progressed to the more dangerous invasive stage.

Уродливый утенок

Один из методов – "признак уродливого утёнка". Проводится сопоставление общих характеристик поражений. Поражения, отклоняющиеся от общих характеристик, обозначаются как "уродливые утята", и требуется дальнейшее профессиональное обследование. "Признак Красной Шапочки": у этих людей со светлой кожей часто встречаются меланомы с незначительной пигментацией или амеланотические меланомы, которые не демонстрируют легко наблюдаемых изменений и вариаций цвета. Их границы часто нечёткие, что затрудняет визуальную идентификацию без дерматоскопа. Амеланотические меланомы и меланомы, возникающие у людей со светлой кожей, очень трудно обнаружить, поскольку они не проявляют многих характеристик, описанных в правиле ABCD, не соответствуют "признаку уродливого утёнка" и их сложно отличить от рубцов после акне, укусов насекомых, дерматофибром или лентиго.

In situ или инвазивное

Меланома in situ не проникает за пределы базальной мембраны, в то время как инвазивная меланома распространяется за ее пределы. Некоторые гистопатологические типы меланомы изначально являются инвазивными, включая узелковую меланому и меланому лентиго малина, где in situ-аналогом меланомы лентиго малина является лентиго малина. Лентиго малина иногда классифицируется как очень ранняя стадия меланомы, а иногда и как предраковое состояние. Поверхностно-распространяющиеся меланомы и акрально-лентигинозные меланомы могут быть как in situ, так и инвазивными, но акрально-лентигинозные меланомы почти всегда инвазивны.

Лаборатория

Тесты на лактатдегидрогеназу (ЛДГ) часто используются для выявления метастазов, хотя у многих пациентов с метастазами (даже на поздних стадиях) уровень ЛДГ может быть в пределах нормы; крайне высокий уровень ЛДГ часто указывает на метастатическое распространение заболевания в печень. Пациентам с диагностированной меланомой обычно проводят рентгенографию грудной клетки и анализ на ЛДГ, а в некоторых случаях – КТ, МРТ и/или ПЭТ-сканирование. Биопсия сторожевого лимфатического узла и исследование лимфатических узлов также выполняются у пациентов для оценки распространения в лимфатическую систему, хотя этот метод является предметом дискуссий. Диагноз меланомы подтверждается наличием белкового маркера S 100. HMB 45 – это моноклональное антитело, которое реагирует с антигеном, присутствующим в меланоцитарных опухолях, таких как меланомы. Оно используется в анатомической патологии в качестве маркера для этих опухолей. Антитело было получено на экстракте меланомы. Оно положительно реагирует на меланоцитарные опухоли, но не на другие опухоли, что демонстрирует его специфичность и чувствительность. Антитело также положительно реагирует на клетки переходного невуса, но не на интрадермальные невусы, и на фетальные меланоциты, но не на нормальные взрослые меланоциты. HMB 45 практически не реагирует с большинством немеланомных злокачественных новообразований человека, за исключением редких опухолей, демонстрирующих признаки меланогенеза (например, пигментированная шваннома, саркома с прозрачными клетками) или опухолей, связанных с комплексом туберозной склерозы (ангиомиолипома и лимфангиомиома).

Профилактика

Нет доказательств, подтверждающих или опровергающих проведение скрининга меланомы у взрослого населения.

Ультрафиолетовое излучение

Защита от ультрафиолетового излучения (от солнца и соляриев), соблюдение мер защиты от солнца и ношение солнцезащитной одежды (рубашки с длинными рукавами, длинные брюки и шляпы с широкими полями) может обеспечить защиту. Ранее считалось, что использование искусственного загара помогает предотвратить рак кожи, но на самом деле это может привести к увеличению числа случаев меланомы. Ультрафиолетовые лампы для ногтей, используемые в маникюрных салонах для сушки лака, являются еще одним распространенным источником ультрафиолетового излучения, которому можно избежать. Несмотря на то, что риск развития рака кожи при использовании ультрафиолетовых ламп для ногтей невелик, рекомендуется надевать перчатки без пальцев и/или наносить солнцезащитный крем с SPF 30 или выше на руки перед использованием такой лампы.

Солнцезащитный крем

Солнцезащитный крем, по-видимому, эффективен в профилактике меланомы. Ранее рекомендовалось использовать солнцезащитные кремы с фактором защиты от солнца (SPF) 50 или выше на открытых участках кожи, так как более старые формулы лучше блокировали UVA-лучи при более высоком SPF. В настоящее время новые ингредиенты солнцезащитных средств (авобензон, оксид цинка и диоксид титана) эффективно блокируют как UVA, так и UVB-лучи даже при более низком SPF. Солнцезащитный крем также защищает от плоскоклеточного рака кожи – еще одного вида рака кожи. Высказываются опасения, что использование солнцезащитного крема может создавать ложное чувство защищенности от вредного воздействия солнца.

Лекарства

В обзоре 2005 года были найдены предварительные данные, свидетельствующие о том, что статины и фибраты могут снижать риск развития меланомы. Однако обзор 2006 года не подтвердил наличия какой-либо пользы.

Лечение

Подтверждение клинического диагноза проводится с помощью биопсии кожи. Обычно за этим следует более широкое иссечение рубца или опухоли. В зависимости от стадии может быть выполнена биопсия сторожевого лимфатического узла. Вокруг доказательной базы применения биопсии сторожевого лимфатического узла существуют споры, и по состоянию на 2015 год данные о ее пользе остаются неоднозначными. Лечение распространенной злокачественной меланомы проводится комплексно, с участием специалистов разных профилей.

Хирургические операции

Эксизионная биопсия может удалить опухоль, но часто требуется дальнейшая операция для снижения риска рецидива. Полное хирургическое иссечение с адекватными хирургическими полями и оценка наличия выявляемых метастатических поражений, а также кратко- и долгосрочное наблюдение являются стандартными. Часто это выполняется с помощью широкого местного иссечения (ШМИ) с полями. Многие хирурги считают стандартным подходом иссечение меланомы in situ, однако контролируемая хирургия по краям (операция Моса или техника двойного скальпеля с контролем краев) может быть приемлемой. Широкое иссечение направлено на снижение частоты рецидива опухоли в месте первоначального поражения. Это распространенный сценарий неудачи лечения меланомы. Значительные исследования были направлены на определение оптимальных полей иссечения, с общей тенденцией к менее агрессивному лечению в последние десятилетия. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований 2009 года выявил небольшое преимущество широкого иссечения первичной кожной меланомы в отношении показателей выживаемости, но эти результаты не были статистически значимыми. Сообщалось, что операция Моса имеет показатели излечения от меланомы in situ от 77% до 98,0%. Хирургия с контролем периферических краев с использованием CCPDMA и "двойного скальпеля" по эффективности эквивалентна операции Моса при этом "внутриэпителиальном" типе меланомы. Меланомы, как правило, распространяются сначала в лимфатические узлы в области опухоли, а затем в другие места. Попытки улучшить выживаемость путем хирургического удаления лимфатических узлов (лимфаденэктомия) были связаны со многими осложнениями, но не привели к увеличению общей выживаемости. Недавно была разработана методика биопсии сторожевого лимфатического узла для уменьшения осложнений, связанных с хирургией лимфатических узлов, и оценки вовлечения узлов опухолью. Биопсия сторожевого лимфатического узла является широко используемой процедурой при лечении кожной меланомы. Не следует проводить биопсию сторожевого лимфатического узла или другие диагностические тесты для оценки ранней, тонкой меланомы, включая меланому in situ, меланому T1a или меланому T1b ≤ 0,5 мм. У пациентов с этими состояниями маловероятно распространение рака в лимфатические узлы или другие места, а пятилетняя выживаемость составляет 97%. Чтобы избежать нарушения местного лимфатического дренажа, предпочтительный хирургический край для первоначальной биопсии должен быть узким (1 мм). Биопсия должна включать эпидермальный, дермальный и подкожный слои кожи. Это позволяет гистопатологу определить толщину меланомы с помощью микроскопического исследования. Это описывается толщиной по Бреслоу (измеряется в миллиметрах). Однако при крупных поражениях, таких как подозрение на злокачественное лентиго, или при поражениях в областях, затрудняющих хирургическое вмешательство (лицо, пальцы ног, пальцы рук, веки), небольшая биопсия с помощью штампа в репрезентативных областях предоставит достаточную информацию и не повлияет на окончательное определение стадии или глубины. Ни в коем случае первоначальная биопсия не должна включать окончательный хирургический край (0,5 см, 1,0 см или 2 см), поскольку ошибочный диагноз может привести к чрезмерному рубцеванию и заболеваемости после процедуры. Большое первоначальное иссечение нарушит местный лимфатический дренаж и может повлиять на последующую лимфангиограмму с направленной диссекцией лимфатических узлов. Биопсия с помощью штампа может быть использована в любое время, когда по логистическим или личным причинам пациент отказывается от более инвазивной эксцизионной биопсии. Биопсии с помощью штампа минимально инвазивны и быстро заживают, обычно без заметных рубцов.

Excisional biopsies may remove the tumor, but further surgery is often necessary to reduce the risk of recurrence. Complete surgical excision with adequate surgical margins and assessment for the presence of detectable metastatic disease along with short and long term followup is standard. Often this is done by a wide local excision (WLE) with margins. Melanoma in situ and lentigo malignas are treated with narrower surgical margins, usually Many surgeons consider the standard of care for standard excision of melanoma in situ, but margin might be acceptable for margin controlled surgery (Mohs surgery, or the double bladed technique with margin control). The wide excision aims to reduce the rate of tumor recurrence at the site of the original lesion. This is a common pattern of treatment failure in melanoma. Considerable research has aimed to elucidate appropriate margins for excision with a general trend toward less aggressive treatment during the last decades. A 2009 meta analysis of randomized controlled trials found a small difference in survival rates favoring wide excision of primary cutaneous melanomas, but these results were not statistically significant. Mohs surgery has been reported with cure rate as low as 77% and as high as 98.0% for melanoma in situ. CCPDMA and the "double scalpel" peripheral margin controlled surgery is equivalent to Mohs surgery in effectiveness on this "intra epithelial" type of melanoma. Melanomas that spread usually do so to the lymph nodes in the area of the tumor before spreading elsewhere. Attempts to improve survival by removing lymph nodes surgically (lymphadenectomy) were associated with many complications, but no overall survival benefit. Recently, the technique of sentinel lymph node biopsy has been developed to reduce the complications of lymph node surgery while allowing assessment of the involvement of nodes with tumor. Biopsy of sentinel lymph nodes is a widely used procedure when treating cutaneous melanoma. Neither sentinel lymph node biopsy nor other diagnostic tests should be performed to evaluate early, thin melanoma, including melanoma in situ, T1a melanoma or T1b melanoma ≤ 0.5mm. People with these conditions are unlikely to have the cancer spread to their lymph nodes or anywhere else and have a 5 year survival rate of 97%. To avoid disruption of the local lymphatic drainage, the preferred surgical margin for the initial biopsy should be narrow (1 mm). The biopsy should include the epidermal, dermal, and subcutaneous layers of the skin. This enables the histopathologist to determine the thickness of the melanoma by microscopic examination. This is described by Breslow's thickness (measured in millimeters). However, for large lesions, such as suspected lentigo maligna, or for lesions in surgically difficult areas (face, toes, fingers, eyelids), a small punch biopsy in representative areas will give adequate information and will not disrupt the final staging or depth determination. In no circumstances should the initial biopsy include the final surgical margin (0.5 cm, 1.0 cm, or 2 cm), as a misdiagnosis can result in excessive scarring and morbidity from the procedure. A large initial excision will disrupt the local lymphatic drainage and can affect further lymphangiogram directed lymphnode dissection. A small punch biopsy can be used at any time where for logistical and personal reasons a patient refuses more invasive excisional biopsy. Small punch biopsies are minimally invasive and heal quickly, usually without noticeable scarring.

Добавьте лечение

Адъювантное лечение после операции может снизить риск рецидива, особенно при меланомах высокого риска. Подходы к лечению различаются в разных странах, но на сегодняшний день (2024) наиболее распространенным адъювантным лечением является терапия ингибиторами иммунных контрольных точек в течение года после операции. В начале 2000-х годов относительно распространенной стратегией было лечение пациентов с высоким риском рецидива до года высокими дозами интерферона, который имеет серьезные побочные эффекты, но может незначительно улучшить прогноз. Метаанализ 2013 года показал, что добавление интерферона альфа увеличивает безрецидивную и общую выживаемость у пациентов с меланомой кожи AJCC TNM стадии II-III. Метаанализ 2011 года показал, что интерферон может увеличить время до рецидива меланомы, но увеличивает выживаемость лишь на 3% через 5 лет. Неприятные побочные эффекты также значительно ухудшают качество жизни. В Европейском Союзе интерферон обычно не используется за пределами клинических исследований.

Химиотерапия

Химиотерапевтические препараты, такие как дакарбазин, являлись основой лечения метастатической меланомы с момента одобрения FDA в 1975 году; однако, его эффективность в отношении выживаемости никогда не была подтверждена в рандомизированном контролируемом исследовании. У пациентов с местно-распространенными злокачественными новообразованиями кожи и саркомой, инфузия в изолированную конечность (ILI) оказалась малоинвазивной и хорошо переносимой процедурой для доставки региональной химиотерапии.

Целевая терапия

У клеток меланомы есть мутации, позволяющие им бесконтрольно выживать и расти в организме. Таргетная терапия малыми молекулами действует, блокируя гены, участвующие в сигнальных путях, отвечающих за пролиферацию и выживание опухоли. Эти ингибиторы подавляют нижележащие пути, вовлеченные в пролиферацию клеток и развитие опухоли, вызванные специфическими мутациями генов. Пациентам может быть назначена таргетная терапия малыми молекулами, если у них обнаружена конкретная мутация. Ряд методов лечения демонстрирует улучшение показателей выживаемости по сравнению с традиционной химиотерапией.

Иммунотерапия

Иммунотерапия направлена на стимуляцию иммунной системы человека против опухоли, усиливая способность организма распознавать и уничтожать раковые клетки. Современный подход к лечению меланомы с помощью иммунотерапии включает три основные категории методов лечения: цитокины, ингибиторы иммунных контрольных точек и перенос клеток. К цитокинотерапии, применяемой при меланоме, относятся IFN α и IL-2. IL-2 (Пролеукин) стал первым новым препаратом, одобренным (1990 г. в ЕС, 1992 г. в США) для лечения метастатической меланомы за последние 20 лет. IL-2 может обеспечить возможность полной и продолжительной ремиссии у небольшого процента пациентов с меланомой. Интралезиональный IL-2 при транзиторных метастазах демонстрирует высокий процент полных ответов – от 40 до 100%. Перенос клеток подразумевает использование предварительно активированных, модифицированных Т-клеток или дендритных клеток и в настоящее время применяется для снижения риска развития реакции «трансплантат против хозяина». Комбинация ниволумаба и релатлимаба (Opdualag) была одобрена для медицинского применения в США в марте 2022 года.

Эпидемиология

В 2012 году во всем мире меланома была диагностирована у 232 000 человек и стала причиной 55 000 смертей.

Австралия

В Австралии очень высокий и продолжающий расти уровень заболеваемости меланомой. В 2012 году смертность от меланомы составила 7,3–9,8 случаев на 100 000 населения. В Австралии меланома является третьим по распространенности видом рака как среди мужчин, так и среди женщин; при этом ее заболеваемость выше, чем рака легких, хотя последний является причиной большего числа смертей. По оценкам, в 2012 году диагноз меланомы был поставлен более чем 12 000 австралийцам. Учитывая относительно небольшое население Австралии, это лучше выражается как 59,6 новых случая на 100 000 населения в год; более 1 из 10 всех новых случаев рака приходилось на меланому. Заболеваемость меланомой в Австралии имеет большое значение по следующим причинам: заболеваемость меланомой в Австралии увеличилась более чем на 30% в период с 1991 по 2009 год. По состоянию на 2008 год, стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости меланомой в Австралии были как минимум в 12 раз выше, чем в среднем по миру. Заболеваемость меланомой в Австралии, по некоторым данным, является самой высокой в мире. В целом, стандартизированная по возрасту заболеваемость раком в Австралии является самой высокой в мире, и это обусловлено исключительно меланомой. Общая стандартизированная по возрасту заболеваемость раком сопоставима с показателями Новой Зеландии, но существует статистически значимая разница между Австралией и всеми другими развитыми странами, включая Северную Америку, Западную Европу и страны Средиземноморья.

История

Хотя меланома не является новым заболеванием, свидетельств ее существования в древности довольно мало. Однако, одним из примеров является исследование девяти перуанских мумий, проведенное в 1960-х годах, датированное радиоуглеродным методом примерно 2400 лет назад, которое выявило явные признаки меланомы: меланотические массы в коже и диффузные метастазы в кости. Сообщается, что Джон Хантер впервые провел операцию при метастатической меланоме в 1787 году. Хотя он и не знал точно, что это было, он описал ее как "раковую грибковую разрастание". Удаленная опухоль была сохранена в Музее Хантера Королевского колледжа хирургов Англии. Лишь в 1968 году микроскопическое исследование образца показало, что это пример метастатической меланомы. Французский врач Рене Леннек первым описал меланому как самостоятельное заболевание. Его доклад был впервые представлен в виде лекции для Faculté de Médecine de Paris в 1804 году, а затем опубликован в виде бюллетеня в 1806 году. Первый отчет о меланоме на английском языке был представлен английским врачом-терапевтом из Стоурбриджа Уильямом Норрисом в 1820 году. В своей более поздней работе в 1857 году он отметил наличие семейной предрасположенности к развитию меланомы («Восемь случаев меланоза с патолого-терапевтическими замечаниями об этом заболевании»). Норрис также был пионером в предположении о связи между невусами и меланомой, а также о возможной связи между меланомой и воздействием факторов окружающей среды, заметив, что у большинства его пациентов был светлый цвет кожи. Он также описал, что меланомы могут быть амаленотическими, а позже продемонстрировал метастатическую природу меланомы, наблюдая, что она может распространяться на другие висцеральные органы. Первое официальное признание нелечимости меланомы в запущенной стадии было сделано Сэмюэлем Купером в 1840 году. Он заявил, что единственный шанс на излечение зависит от раннего удаления заболевания (то есть раннего иссечения злокачественного невуса).

Более полутора веков спустя эта ситуация в значительной степени не изменилась.

Терминология

Слово «меланома» пришло в английский язык из неолатинского языка XIX века и образовано с использованием соединяющих форм, происходящих от древнегреческих корней: *melano* (обозначает меланин) + *oma* (обозначает массу ткани и, в особенности, новообразование), в свою очередь, от греческого *μέλας* (melas) – «тёмный» и *ωμα* (oma) – «образование, процесс». Слово «меланома» долгое время использовалось в более широком смысле для обозначения любой меланоцитарной опухоли, как правило, но не всегда злокачественной. Однако сегодня более узкое значение, относящееся исключительно к злокачественным типам, стало настолько преобладающим, что доброкачественные опухоли обычно уже не называют меланомами, и слово «меланома» теперь чаще всего подразумевает злокачественную меланому, если не указано иное. Термины, такие как «доброкачественная меланоцитарная опухоль», чётко идентифицируют доброкачественные формы, а современные гистопатологические классификации опухолей, используемые в медицине, не применяют это слово к доброкачественным опухолям.

Исследования

Продолжаются исследования фармакотерапии неоперабельной или метастатической злокачественной меланомы.

Целевые методы лечения

В клинических исследованиях испытываются клеточная терапия и генная терапия. Два типа экспериментальных методов лечения, разработанных в Национальном институте рака (NCI), были использованы при метастатической меланоме с некоторым успехом. Первый метод включает в себя адаптивную клеточную терапию (ACT) с использованием TIL – иммунных клеток (лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль), выделенных из собственной опухоли меланомы пациента. Второй метод, адаптивный трансфер генетически модифицированных аутологичных лимфоцитов, основан на введении генов, кодирующих так называемые Т-клеточные рецепторы (TCR), в лимфоциты пациента. Противораковая вакцина продемонстрировала умеренный эффект в ходе поздних этапов испытаний в 2009 году при лечении меланомы.

Ингибиторы BRAF

Около 60% меланом содержат мутацию в гене B Raf. Ранние клинические испытания показали, что ингибиторы B Raf, включая вемурафениб компании Plexxicon, могут привести к существенной регрессии опухоли у большинства пациентов, если их опухоль содержит мутацию B Raf. В июне 2011 года крупное клиническое исследование подтвердило положительные результаты предыдущих исследований. В августе 2011 года вемурафениб получил одобрение FDA для лечения меланомы поздней стадии. В мае 2013 года FDA США одобрило дабрафениб в качестве монотерапии для пациентов с BRAF V600E-положительной распространенной меланомой. Некоторые исследователи считают, что комбинированная терапия, одновременно блокирующая несколько сигнальных путей, может повысить эффективность, затрудняя опухолевым клеткам мутировать до того, как они будут уничтожены. В октябре 2012 года в исследовании сообщалось, что комбинация дабрафениба с ингибитором MEK траметинибом привела к еще лучшим результатам. По сравнению с монотерапией дабрафенибом, выживаемость без прогрессирования увеличилась с 9% до 41%, а медиана выживаемости без прогрессирования – с 5,8 до 9,4 месяцев. Однако в комбинированном исследовании наблюдалось усиление некоторых побочных эффектов. В январе 2014 года FDA одобрило комбинацию дабрафениба и траметиниба для лечения пациентов с метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E/K. В июне 2018 года FDA одобрило комбинацию ингибитора BRAF энкорафениба и ингибитора MEK биниметиниба для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF V600E или V600K. Развитие резистентности к ингибиторам BRAF и MEK может быть связано с клеточным поверхностным белком EphA2, который в настоящее время изучается.

Ипилимумаб

На конференции Американского общества клинической онкологии в июне 2010 года фармацевтическая компания Bristol Myers Squibb представила клинические данные о своем препарате ипилимумаб. Исследование показало увеличение медианной выживаемости с 6,4 до 10 месяцев у пациентов с распространенной меланомой, получавших моноклональный ипилимумаб, по сравнению с экспериментальной вакциной. Также было установлено, что однолетняя выживаемость составила 25% в контрольной группе, использовавшей вакцину, 44% в группе, получавшей вакцину и ипилимумаб, и 46% в группе, получавшей только ипилимумаб. Однако некоторые выразили обеспокоенность по поводу данного исследования из-за использования нетрадиционной контрольной группы, а не сравнения препарата с плацебо или стандартным лечением. Критика заключалась в том, что, хотя ипилимумаб показал лучшие результаты, чем вакцина, сама вакцина ранее не тестировалась и могла вызывать токсичность, что создавало впечатление о большей эффективности препарата. Ипилимумаб был одобрен FDA в марте 2011 года для лечения пациентов с меланомой поздней стадии, которая распространилась или не может быть удалена хирургическим путем. В июне 2011 года в клиническом исследовании ипилимумаба в сочетании с дакарбазином этот иммуномодулятор был объединен со стандартным химиотерапевтическим препаратом, воздействующим на деление клеток. Исследование показало увеличение медианной выживаемости у пациентов на поздней стадии заболевания до 11 месяцев вместо обычных 9 месяцев. Исследователи также выражали надежду на улучшение пятилетней выживаемости, хотя у некоторых пациентов наблюдались серьезные побочные эффекты. Курс лечения стоит 120 000 долларов. Торговое название препарата – Yervoy.

Методы наблюдения

Достижения в высокоразрешающем ультразвуковом сканировании позволили осуществлять наблюдение за метастатическим поражением сторожевых лимфатических узлов. Клиническое исследование SUNMEL (Screening and Surveillance of Ultrasound in Melanoma) оценивает возможность использования ультразвука в качестве альтернативы инвазивным хирургическим методам.

Онколитическая вирусотерапия

В некоторых странах изучаются и применяются методы онколитической вирусотерапии для лечения меланомы. Онколитическая вирусотерапия – перспективное направление вирусотерапии, в котором онколитические вирусы используются для лечения заболеваний; вирусы способны усиливать метаболизм, подавлять противоопухолевый иммунитет и нарушать структуру сосудистой сети. В 2015 году было продемонстрировано, что талимоген лахерпарепвек (T-VEC) – онколитическая иммунотерапия на основе вируса простого герпеса 1 типа – эффективен при метастатической меланоме, увеличивая выживаемость на 4,4 месяца. Результаты исследований на злокачественных клетках показали умеренную эффективность, и дальнейшие разработки ожидаются в ходе доклинических испытаний на животных моделях.