Меланома: себептері, қауіп факторлары және емдеу мүмкіндіктері

Кіріспе

Меланоциттерден бастау алатын қатерлі ісік.

Меланомалардың шамамен 25% көгершіктерден дамиды. Дұрыс емделген жағдайда, АҚШ-та аурудың тек қана жергілікті жерде тараған жағдайында бес жылдық өмір сүру көрсеткіші 99%-ды құрайды, ал лимфа түйіндеріне тарағанда – 65%, ал қашыққа тарағандарда – 25%-ды құрайды. Меланоманың қайталануы немесе таралу мүмкіндігі оның қалыңдығына, жасушалардың бөліну жылдамдығына және терінің үстіңгі қабатының зақымдалған-зақымдалмаған болуына байланысты. Австралия мен Жаңа Зеландия әлемде меланомаға шалдығу көрсеткіші ең жоғары елдер болып табылады. Меланома 1960 жылдан бері, негізінен еуропалық текті адамдар тұратын аймақтарда көбірек таралған.

Себеп

Меланомалар көбінесе күн сәулесінен келетін ультракөк сәулеге ұшырау нәтижесінде ДНК зақымдануынан туындайды. Генетика да маңызды рөл атқарады. Диспластикалық невус синдромымен, сондай-ақ отбасылық атипиялық көп майлы меланома деп белгілі аурумен ауыратын адамдарда меланома даму қаупі артады. 50-ден астам шекеқұрыш болуы меланома пайда болу мүмкіндігінің жоғары екенін көрсетеді. Әлсіреген иммундық жүйе организмнің қатерлі жасушалармен күресу қабілетін төмендеткендіктен, қатерлі ісік дамуын жеңілдетеді.

Ультрафиолет сәулелері

Күнге күйген кездегі УФ-сәуле меланома қаупін арттырады. Халықаралық қатерлі ісіктерді зерттеу агенттігі солярийлерді "адам үшін канцерогенді" деп санайды және солярийді 30 жасқа дейін қолданған адамдарда меланома даму ықтималдығы 75% жоғары екенін анықтады. Ұшақтарда жұмыс істейтіндердің де қауіптілігі жоғары, бұл олардың УФ-сәулелерге көбірек ұшырауымен байланысты. Күннен 315 және 280 нм толқын ұзындығында шығатын УФ-В сәулесі тері жасушаларындағы ДНК-мен тікелей сіңіріледі, бұл циклобутан пиримидин димерлері деп аталатын ДНК-ның тікелей зақымдануына әкеледі. Тимин, цитозин немесе цитозин-тимин димерлері ДНК талшығындағы екі іргелес пиримидин негізінің қосылуы арқылы түзіледі. УФ-А сәулесі УФ-В-дан ұзын толқын ұзындығында (400 мен 315 нм аралығында) болады; ол да тері жасушаларындағы ДНК-мен тікелей сіңіріледі, бірақ тиімділігі төмен, УФ-В-ның 1/100-ден 1/1000-ға дейін. УФ-А және УФ-В сәулелеріне ұшырау меланома дамуына маңызды үлес қосады. Денедегі кейбір аймақтарда "күн күйігіне" әкелетін эпизодтық күшті күнге ұшырау меланомамен себепті байланысты; және осы аймақтардағы сирек кездесетін әсер ету меланоманың ерлерде арқада және әйелдерде аяқтарда жиі кездесуін түсіндіреді. Бұл қауіпке үй ішінде немесе сыртта жұмыс істеуден гөрі әлеуметтік-экономикалық жағдайлардың әсері зор. Басқа факторлар – ісікке қарсы гендердің мутациялары (немесе толық жоғалуы). Күн сәулесінің тереңдеуге қабілетті УФ-А сәулелері бар солярийлерді пайдалану тері қатерлі ісігінің, соның ішінде меланоманың дамуымен байланысты. Қауіпті анықтаудағы маңызды факторлар – күн сәулесінің қарқындылығы мен ұзақтығы, күнге ұшыраған жас және тері пигментациясының дәрежесі. Меланоманың таралуы Солтүстік Еуропадан көшіп келгендер қоныстанған елдерде жоғары, себебі олардың терісі тікелей, қарқынды күн сәулесіне бейімделмеген, әсіресе Австралияда. Балалық шақтағы әсер ету ересек шақтағы әсер етуден гөрі маңыздырақ қауіп факторы. Бұл Австралиядағы көші-қон зерттеулерінде байқалады. Бірнеше рет күйіп кету болашақтағы күнге ұшыраудың меланомаға айналу ықтималдығын арттырады, ал экваторға жақын жерде өмір сүру УФ-сәулеленуге ұшырауды арттырады. Бірнеше гендер қауіпті арттырады. Кейбір сирек кездесетін гендер меланоманы тудыру қаупі жоғары; ал қызыл шашты тудыратын MC1R сияқты жиі кездесетін гендер салыстырмалы түрде төменгі жоғары қауіптілікке ие. Мутацияларды анықтау үшін генетикалық тестілеу қолданылуы мүмкін. Мутациялардың бір класы CDKN2A геніне әсер етеді. Бұл гендегі альтернативті оқу тізбегінің мутациясы апоптозға және адам қатерлі ісігінің 50%-на қатысы бар транскрипция факторы p53 тұрақсыздығына әкеледі. Осы гендегі тағы бір мутация CDK4 ингибиторының, яғни жасушаның бөлінуін қамтамасыз ететін циклинге тәуелді киназаның, функционалды емес болуына әкеледі. Ксеродерма пигментозум (XP) ауруын тудыратын мутациялар да меланомаға бейімділікті арттырады. Бұл мутациялар геном бойынша шашырап, жасушаның ДНК-ны қалпына келтіру қабілетін төмендетеді. CDKN2A және XP мутациялары да жоғары деңгейде еніп жатады (тасымалдаушының фенотипті білдіру ықтималдығы жоғары). Отбасылық меланома генетикалық тұрғыдан гетерогенді, ал отбасылық меланоманың локустары 1p, 9p және 12q хромосомалық қолдарында орналасқан. Меланоманың патогенезіне (аурудың дамуына) бірнеше генетикалық оқиғалар байланысты. Көптеген ісікке қарсы 1 (CDKN2A/MTS1) гені p16INK4a-ны кодтайды – циклинге тәуелді протеинкиназалардың (CDK) молекулалық салмағы аз ақуыз ингибиторы – және ол адам хромосомасының p21 аймағына орналасқан. FAMMM әдетте меланоманың отбасылық тарихымен қатар 50 немесе одан да көп біріктірілген түйінділердің болуымен сипатталады. Басқа мутациялар төмен қауіптілікке әкеледі, бірақ олар халық арасында жиі кездеседі. MC1R генінде мутациялары бар адамдарда меланома даму ықтималдығы екі нормаль (әдетте зақымдалмаған) көшірмесі бар адамдарға қарағанда екі-төрт есе жоғары. MC1R мутациялары өте жиі кездеседі, ал барлық қызылшақ адамдардың мутацияланған көшірмесі бар. MDM2 SNP309 генінің мутациясы жас әйелдерде қауіптіліктің артуымен байланысты. Ақ және қызыл шашты адамдар, көптеген атипиялық неву немесе диспластикалық неву бар адамдар және алып туылған меланоциттік невумен туған адамдар жоғары қауіпке ұшырайды. Меланоманың отбасылық тарихы адамның қауіптілігін күрт арттырады, себебі меланомаға бейім отбасыларда бірнеше гендерде мутациялар табылған. Ақ терінің себебі теріде аз меланин болуы, бұл УФ-сәулесінен қорғаныш деңгейінің төмендеуіне әкеледі. Егер қатерлі жасушалар терінің тереңірек қан тамырларына жетпесе, бұл ерте сатыдағы меланоманың денеге таралуы өте қиын. Егер меланома осы сатыда анықталса, оны хирургиялық жолмен толығымен жоюға болады. Егер ісік жасушалары басқа бағытта – тігінен эпидермис және папиллярлық дермаға қарай қозғалса, жасушалардың мінез-құлқы күрт өзгереді, бұл ісікке енген лимфоциттердің (TIL) болуы және белсенділігі арқылы бағаланады. Бұл жасушалар кейде біріншілік ісікті толығымен жояды; бұл регрессия деп аталады, ол дамудың соңғы сатысы. Кейбір жағдайларда, біріншілік ісік толығымен жойылғаннан кейін тек метастаздық ісік табылады. Адамның 40% меланомасында B Raf белгісіз құрылымын әсер ететін белсендіруші мутациялар бар, нәтижесінде Raf-тен MAP киназа жолы арқылы конститутивті сигналдау жүреді. Көптеген қатерлі ісіктерге тән себеп – ДНК зақымдануы. УФ-А сәулесі негізінен тимин димерлерін тудырады. УФ-А реактивті оттегі түрлерін де тудырады, олар ДНК-ға басқа зақымдар келтіреді, негізінен бір талшықты үзілістер, тотыққан пиримидиндер және тотыққан пурин 8-оксигуанин (мутагенді ДНК өзгерісі), тиімділігі УФ-А тудырған тимин димерлерінің 1/10, 1/10 және 1/3 бөлігін құрайды. Егер түзетілмесе, циклобутан пиримидин димері (CPD) фотоөнімдері ДНК репликациясы немесе жөндеу кезінде қателікті транс-лезия синтезі арқылы мутацияларға әкелуі мүмкін. CPD-лерден туындаған қателікті синтездің ең жиі кездесетін мутациялары – цитозиннен тиминге (C>T) немесе CC>TT транзициясы. Бұл мутациялар көбінесе УФ "із" мутациялары деп аталады, себебі олар УФ-тің тудырған ең ерекше мутациялары болып табылады, олар күнге ұшыраған теріде жиі кездеседі, бірақ ішкі органдарда сирек кездеседі. УФ фотоөнімдерін жөндеудегі қателер немесе осы фотоөнімдерден өтетін қателікті синтез делетцияларға, инсерцияларға және хромосомалық транслокацияларға әкелуі мүмкін. 25 меланоманың геномдары толығымен секвенцияланды. Орташа есеппен, әр меланома геномында шамамен 80 000 мутацияланған база (көбінесе C>T транзициялары) және шамамен 100 құрылымдық өзгеріс табылды. Бұл ата-анадан балаға берілетін 70 мутациядан әлдеқайда көп. 25 меланоманың арасында шамамен 6 000 белокты кодтаушы гендерде миссенс, нонсенс немесе сплайс сайттарында мутациялар болды. 100-ден астам меланоманың транскриптомдары да секвенцияланды және талданды. Адамның барлық белокты кодтаушы гендерінің шамамен 70% меланомада экспрессияланады. Осы гендердің көпшілігі басқа нормаль және қатерлі тіндерде де экспрессияланады, ал шамамен 200 ген меланомаға қарағанда басқа қатерлі ісік түрлерімен салыстырғанда ерекше экспрессия үлгісін көрсетеді. Меланомаға тән гендердің мысалдары – тирозиназа, MLANA және PMEL. УФ-сәулесі жасуша ДНК-сына зақым келтіреді, әдетте тимин димеризациясы, түзетілмесе жасуша гендерінде мутация тудыруы мүмкін. Бұл күшті мутагендік фактор тері меланомасын ең көп мутацияға ұшыраған ісік түріне айналдырады. Жасуша бөлінген кезде бұл мутациялар жаңа жасуша ұрпақтарына таралады. Егер мутациялар протоонкогендерде немесе ісікке қарсы гендерде пайда болса, мутацияны алып жүрген жасушаларда митоз жылдамдығы бақылаусыз болып, ісік пайда болуына әкелуі мүмкін. Науқастардан алынған деректер белсендірудің бұрыс деңгейлерін көрсетеді...

UV radiation exposure from tanning beds increases the risk of melanoma. The International Agency for Research on Cancer finds that tanning beds are "carcinogenic to humans" and that people who begin using tanning devices before the age of thirty years are 75% more likely to develop melanoma. Those who work in airplanes also appear to have an increased risk, believed to be due to greater exposure to UV. UVB light, emanating from the sun at wavelengths between 315 and 280 nm, is absorbed directly by DNA in skin cells. which results in a type of direct DNA damage called cyclobutane pyrimidine dimers. Thymine, cytosine, or cytosine thymine dimers are formed by the joining of two adjacent pyrimidine bases within a strand of DNA. UVA light presents at wavelengths longer than UVB (between 400 and 315 nm); and it can also be absorbed directly by DNA in skin cells, but at lower efficienciesabout 1/100 to 1/1000 of UVB. Exposure to radiation (UVA and UVB) is a major contributor to developing melanoma. Occasional extreme sun exposure that results in "sunburn" on areas of the human body is causally related to melanoma; and such areas of only intermittent exposure apparently explains why melanoma is more common on the back in men and on the legs in women. The risk appears to be strongly influenced by socioeconomic conditions rather than indoor versus outdoor occupations; it is more common in professional and administrative workers than unskilled workers. Other factors are mutations in (or total loss of) tumor suppressor genes. Using sunbeds with their deeply penetrating UVA rays has been linked to the development of skin cancers, including melanoma. Possible significant elements in determining risk include the intensity and duration of sun exposure, the age at which sun exposure occurs, and the degree of skin pigmentation. Melanoma rates tend to be highest in countries settled by migrants from Northern Europe which have a large amount of direct, intense sunlight to which the skin of the settlers is not adapted, most notably Australia. Exposure during childhood is a more important risk factor than exposure in adulthood. This is seen in migration studies in Australia. Incurring multiple severe sunburns increases the likelihood that future sunburns develop into melanoma due to cumulative damage. and living close to the equator increases exposure to UV radiation. Several genes increase risks. Some rare genes have a relatively high risk of causing melanoma; some more common genes, such as a gene called MC1R that causes red hair, have a relatively lower elevated risk. Genetic testing can be used to search for the mutations. One class of mutations affects the gene CDKN2A. An alternative reading frame mutation in this gene leads to the destabilization of p53, a transcription factor involved in apoptosis and in 50% of human cancers. Another mutation in the same gene results in a nonfunctional inhibitor of CDK4, a cyclin dependent kinase that promotes cell division. Mutations that cause the skin condition xeroderma pigmentosum (XP) also increase melanoma susceptibility. Scattered throughout the genome, these mutations reduce a cell's ability to repair DNA. Both CDKN2A and XP mutations are highly penetrant (the chances of a carrier to express the phenotype is high). Familial melanoma is genetically heterogeneous, and loci for familial melanoma appear on the chromosome arms 1p, 9p and 12q. Multiple genetic events have been related to melanoma's pathogenesis (disease development). The multiple tumor suppressor 1 (CDKN2A/MTS1) gene encodes p16INK4a – a low molecular weight protein inhibitor of cyclin dependent protein kinases (CDKs) – which has been localised to the p21 region of human chromosome 9. FAMMM is typically characterized by having 50 or more combined moles in addition to a family history of melanoma. Other mutations confer lower risk, but are more common in the population. People with mutations in the MC1R gene are two to four times more likely to develop melanoma than those with two wild type (typical unaffected type) copies. MC1R mutations are very common, and all red haired people have a mutated copy. Mutation of the MDM2 SNP309 gene is associated with increased risks for younger women. Fair and red haired people, persons with multiple atypical nevi or dysplastic nevi and persons born with giant congenital melanocytic nevi are at increased risk. A family history of melanoma greatly increases a person's risk, because mutations in several genes have been found in melanoma prone families. Fair skin is the result of having less melanin in the skin, which means less protection from UV radiation exists. Because the cancer cells have not yet reached the blood vessels deeper in the skin, it is very unlikely that this early stage melanoma will spread to other parts of the body. If the melanoma is detected at this stage, then it can usually be completely removed with surgery. When the tumor cells start to move in a different direction – vertically up into the epidermis and into the papillary dermis – cell behaviour changes dramatically. which is judged by the presence and activity of the tumor infiltrating lymphocytes (TILs). These cells sometimes completely destroy the primary tumor; this is called regression, which is the latest stage of development. In certain cases, the primary tumor is completely destroyed and only the metastatic tumor is discovered. About 40% of human melanomas contain activating mutations affecting the structure of the B Raf protein, resulting in constitutive signaling through the Raf to MAP kinase pathway. A cause common to most cancers is damage to DNA. UVA light mainly causes thymine dimers. UVA also produces reactive oxygen species and these inflict other DNA damage, primarily single strand breaks, oxidized pyrimidines and the oxidized purine 8 oxoguanine (a mutagenic DNA change) at 1/10, 1/10, and 1/3rd the frequencies of UVA induced thymine dimers, respectively. If unrepaired, cyclobutane pyrimidine dimer (CPD) photoproducts can lead to mutations by inaccurate translesion synthesis during DNA replication or repair. The most frequent mutations due to inaccurate synthesis past CPDs are cytosine to thymine (C>T) or CC>TT transition mutations. These are commonly referred to as UV fingerprint mutations, as they are the most specific mutation caused by UV, being frequently found in sun exposed skin, but rarely found in internal organs. Errors in DNA repair of UV photoproducts, or inaccurate synthesis past these photoproducts, can also lead to deletions, insertions, and chromosomal translocations. The entire genomes of 25 melanomas were sequenced. On average, about 80,000 mutated bases (mostly C>T transitions) and about 100 structural rearrangements were found per melanoma genome. This is much higher than the roughly 70 mutations across generations (parent to child). Among the 25 melanomas, about 6,000 protein coding genes had missense, nonsense, or splice site mutations. The transcriptomes of over 100 melanomas has also been sequenced and analyzed. Almost 70% of all human protein coding genes are expressed in melanoma. Most of these genes are also expressed in other normal and cancer tissues, with some 200 genes showing a more specific expression pattern in melanoma compared to other forms of cancer. Examples of melanoma specific genes are tyrosinase, MLANA, and PMEL. UV radiation causes damage to the DNA of cells, typically thymine dimerization, which when unrepaired can create mutations in the cell's genes. This strong mutagenic factor makes cutaneous melanoma the tumor type with the highest number of mutations. When the cell divides, these mutations are propagated to new generations of cells. If the mutations occur in protooncogenes or tumor suppressor genes, the rate of mitosis in the mutation bearing cells can become uncontrolled, leading to the formation of a tumor. Data from patients suggest that aberrant levels of activating transcription factor in the nucleus of melanoma cells are associated with increased metastatic activity of melanoma cells; studies from mice on skin cancer tend to confirm a role for activating transcription factor 2 in cancer progression. Cancer stem cells may also be involved.

Гендік мутациялар

Ірі масштабты зерттеулер, мысалы, "Раку геномдық атласы" сияқты, терілік меланоманың басталуы мен дамуын ынталандыратын қайталанатын соматикалық өзгерістерді сипаттады. "Раку геномдық атласы" зерттеуі төрт субтипті анықтады: BRAF мутанты, RAS мутанты, NF1 мутанты және үштік жабайы тип. Ең жиі кездесетін мутация BRAF-тың 600-шы кодонында болады (жағдайлардың 50%). BRAF жасушаның өсуіне қатысады, ал бұл нақты мутация ақуызды тұрақты түрде белсенді етеді және қалыпты физиологиялық реттеуден тәуелсіз етеді, соның салдарынан ісік өсуін күшейтеді. RAS гендері (NRAS, HRAS және KRAS) де қайталанатын мутацияларға ұшырайды (TCGA жағдайларының 30%) және 61-ші немесе 12-ші кодондардағы мутациялар қатерлі белсенділікті тудырады. Функциясын жоғалту мутациялары көбінесе NF1, TP53 және CDKN2A сияқты ісікке қарсы гендерге әсер етеді. Басқа қатерлі өзгерістерге BRAF, RAF1, ALK, RET, ROS1, NTRK1, NTRK3 және MET сияқты әртүрлі киназаларды қамтитын бірігулер кіреді. BRAF, RAS және NF1 мутациялары мен киназа бірігулері пациенттердің әртүрлі топтарында кездесетіндіктен, бір-бірінен ерекшеленеді. Сондықтан мутациялық статусты бағалау пациенттерді жіктеуді жақсартуға және нақты ингибиторлармен мақсатты терапияны анықтауға мүмкіндік береді. Кейбір жағдайларда (3,7%) BRAF және NRAS мутацияларының көшірме саны күшейеді. Басқа экспериментте меланома жасушаларының серпімділігі метастаз және өсу үшін маңызды екені анықталды: пигментсіз ісіктер пигменттелгендерінен үлкен болды және олардың таралуы оңайрақ болды. Меланома ісігінде пигментті және пигментсіз жасушалар бар екені көрсетілді, сондықтан олар екеуі де дәріге төзімді және метастаздық болуы мүмкін. Түсі немесе пішіні дұрыс емес көгершіндер әдетте кандидаттар ретінде қарастырылады. Меланоманы анықтау (және өмір сүру деңгейін арттыру) үшін оларды тануды үйрену ( "ABCDE" еске түсіруін қараңыз), көгершіндердегі өзгерістерді (пішіні, мөлшері, түсі, қышыну немесе қан кету) үнемі тексеру және кандидат пайда болған кезде білікті дәрігерге кеңесу ұсынылады. Күдікті тері зақымдануларын тікелей тексеру, күдікті тері зақымдануларының суреттерін қарауға қарағанда дәлірек. Дерматоскопияны тәжірибелі мамандар қолданғанда, қатерлі зақымдарды анықтау үшін қанағаттандырылған көзбен қараудан гөрі тиімдірек. Рефлекстік конфокальды микроскопия терілік меланоманы диагностикалауда дерматоскопиядан жоғары сезімталдық пен ерекшелікке ие болуы мүмкін, бірақ бұл нәтижені растау үшін қосымша зерттеулер қажет. Дегенмен, көптеген меланомалар 6 мм-ден кіші диаметрлі зақымдар түрінде пайда болады және барлық меланомалар алғашқыда кішкентай нүкте ретінде пайда болғанда қатерлі болады. Дәрігерлер әдетте барлық көгершіндерді, соның ішінде 6 мм-ден кіші көгершіндерді де тексереді. Себорреялық кератоз ABCD критерийлерінің кейбіреулеріне немесе барлығына сәйкес келуі мүмкін және жалған дабылға әкелуі мүмкін. Дәрігерлер себорреялық кератозды меланомадан тексеру немесе дерматоскопия арқылы ажырата алады. Кейбіреулер "үлкею" сөзін "эволюция" сөзімен алмастыруды ұсынады: өзгеріп, эволюцияға ұшыраған көгершіндер алаңдатады. Басқалары "көтерілуді" артық көреді. Көтерілу меланоманы анықтауға көмектеседі, бірақ көтерілудің болмауы зақымның меланома емес екенін білдірмейді. АҚШ-тағы меланомалардың көпшілігі көтерілгенге дейін анықталады. Көтерілу көрінетін кезде, олар қауіпті инвазивті сатыға жеткен болуы мүмкін.

Large scale studies, such as The Cancer Genome Atlas, have characterized recurrent somatic alterations likely driving initiation and development of cutaneous melanoma. The Cancer Genome Atlas study has established four subtypes : BRAF mutant, RAS mutant, NF1 mutant, and triple wild type. The most frequent mutation occurs in the 600th codon of BRAF (50% of cases). BRAF is normally involved in cell growth, and this specific mutation renders the protein constitutively active and independent of normal physiological regulation, thus fostering tumor growth. RAS genes (NRAS, HRAS and KRAS) are also recurrently mutated (30% of TCGA cases) and mutations in the 61st or 12th codons trigger oncogenic activity. Loss of function mutations often affect tumor suppressor genes such as NF1, TP53 and CDKN2A. Other oncogenic alterations include fusions involving various kinases such as BRAF, RAF1, ALK, RET, ROS1, NTRK1., NTRK3 and MET BRAF, RAS, and NF1 mutations and kinase fusions are remarkably mutually exclusive, as they occur in different subsets of patients. Assessment of mutation status can, therefore, improve patient stratification and inform targeted therapy with specific inhibitors. In some cases (3 7%) mutated versions of BRAF and NRAS undergo copy number amplification. In another experiment they found that elasticity of melanoma cells is important for its metastasis and growth: non pigmented tumors were bigger than pigmented and it was much easier for them to spread. They shown that there are both pigmented and non pigmented cells in melanoma tumors, so that they can both be drug resistant and metastatic. Moles that are irregular in color or shape are typically treated as candidates. To detect melanomas (and increase survival rates), it is recommended to learn to recognize them (see "ABCDE" mnemonic), to regularly examine moles for changes (shape, size, color, itching or bleeding) and to consult a qualified physician when a candidate appears. In person inspection of suspicious skin lesions is more accurate than visual inspection of images of suspicious skin lesions. When used by trained specialists, dermoscopy is more helpful to identify malignant lesions than use of the naked eye alone. Reflectance confocal microscopy may have better sensitivity and specificity than dermoscopy in diagnosing cutaneous melanoma but more studies are needed to confirm this result. However, many melanomas present as lesions smaller than 6 mm in diameter, and all melanomas are malignant when they first appear as a small dot. Physicians typically examine all moles, including those less than 6 mm in diameter. Seborrheic keratosis may meet some or all of the ABCD criteria, and can lead to false alarms. Doctors can generally distinguish seborrheic keratosis from melanoma upon examination or with dermatoscopy. Some advocate replacing "enlarging" with "evolving": moles that change and evolve are a concern. Alternatively, some practitioners prefer "elevation". Elevation can help identify a melanoma, but lack of elevation does not mean that the lesion is not a melanoma. Most melanomas in the US are detected before they become elevated. By the time elevation is visible, they may have progressed to the more dangerous invasive stage.

Жарамсыз қаз

Бір әдіс – "құрлы қаз бала белгісі". Зақымдардың ортақ ерекшеліктерінің өзара сәйкестігі анықталады. Ортақ ерекшеліктерден өзгешеленетін зақымдар "құрлы қаз" деп белгіленеді және одан әрі мамандандырылған тексеру қажет. "Қызыл қалпақ" белгісі. Осы ақ терілі адамдарда көбінесе ашық түсті немесе амаленотикалық меланомалар кездеседі, оларда түс өзгерістерін және айырмашылықтарды байқау қиын. Олардың шекаралары көбінесе анық емес, дерматоскопсыз көзбен анықтауды қиындатады. Амеланотикалық меланомаларды және ақ терілі адамдарда пайда болатын меланомаларды анықтау өте қиын, себебі олар ABCD ережесіндегі көптеген ерекшеліктерді көрсетпейді, "құрлы қаз" белгісін бұзады және акне іздерінен, жәндік шағудан, дерматофибромалардан немесе күңгірт дақтардан (лентигиндерден) ажырату қиын.

In situ немесе инвазивті

Инситудағы меланома базалық мембранадан әрі қарай өспейді, ал инвазивті меланома одан тысқа таралады. Түйіндік меланома және линтиго малигна меланомасы сияқты меланоманың кейбір гистопатологиялық түрлері бастапқыдан-ақ инвазивті болады, мұнда линтиго малигна меланомасының инситу сәйкесі линтиго малигна болып табылады. Лентиго малигна кейде өте ерте сатыдағы меланома, ал кейде меланомаға дейінгі күй ретінде жіктеледі. Беткейлік таралатын меланомалар мен акралдық линзигенді меланомалар инситу немесе инвазивті болуы мүмкін, бірақ акралдық линзигенді меланомалар көбінесе инвазивті болады.

Зертхана

Метастаздарды анықтау үшін лактат дегидрогеназа (LDH) сынақтары жиі қолданылады, бірақ метастаздары бар көптеген науқастарда (тіпті соңғы сатысында) LDH көрсеткіші қалыпты болады; LDH көрсеткішінің ерекше жоғары деңгейі көбінесе аурудың бауырға метастаздық таралуын көрсетеді. Меланома диагнозы қойылған науқастарға кеуде рентгені және LDH тестілеуі, ал кейбір жағдайларда КТ, МРТ және/немесе ПЭТ сканерлері жасалады. Дау тудырса да, лимфа түйіндеріне таралуын бағалау үшін науқастарға лимфа түйінінің күзетші биопсиясы және лимфа түйіндерін тексеру жүргізіледі. Меланома диагнозы S 100 белок маркерінің болуымен расталады. HMB 45 – меланоциттік ісіктерде, мысалы, меланомада кездесетін антигенге қарсы реакция жасайтын моноклоналды антитело. Ол анатомиялық патологияда мұндай ісіктердің маркері ретінде қолданылады. Антитело меланоманың экстрактына қарсы жасалған. Ол меланоциттік ісіктерге оң реакция береді, бірақ басқа ісіктерге емес, осылайша спецификалық және сезімтал екенін көрсетеді. Антитело сондай-ақ біріккен невус жасушаларына, бірақ тері астындағы невустарға, сондай-ақ ұрықтың меланоциттеріне, бірақ ересектердің қалыпты меланоциттеріне оң реакция береді. HMB 45 меланогенездің белгілері бар сирек ісіктерге (мысалы, пигментті шваннома, мөлдір жасушалы саркома) немесе туберлі склероз кешенімен байланысты ісіктерге (ангиомиолипома және лимфангиомиома) қоспағанда, меланома емес адам қатерлі ісіктерінің көбімен реакцияға түспейді.

Алдын алу

Ересектерді меланомаға скринингтен өткізуді не қолдауға, не жоққа шығаруға дәлелдер табылған жоқ.

Ультрафиолет сәулелері

Күн сәулесі мен күн төсек сияқты ультракүлгін сәулелену көздеріне ұшырауды барынша азайту, күннен қорғану шараларын сақтау және күннен қорғау киімдерін (ұзын жеңді көйлектер, ұзын шалбарлар және кең қапталды бас киімдер) кию қорғанысқа көмектеседі. Бұрын жасанды жарықпен күйдіру тері рагының алдын алуға көмектеседі деп есептелген, бірақ ол меланоманың пайда болу қаупін арттыруы мүмкін. Маникюр салондарында тырнақ лагын кептіру үшін қолданылатын ультракүлгін шамдары – бұл тағы бір кең таралған және болдырмауға болатын ультракүлгін сәулелену көзі. Ультракүлгін шамдарды қолдану арқылы тері рагы даму қаупі төмен болғанымен, оларды қолданар алдында саусақтары ашық қолғаптар кию және/немесе SPF 30 немесе одан жоғары қорғаныш кремін қолға жағу ұсынылады.

Күн қорғауы

Күнге қарсы крем меланоманың алдын алуға көмектеседі. Бұрын, ашық тері бөліктеріне күн қорғау факторы (SPF) 50 немесе одан жоғары кремдерді қолдану ұсынылатын, себебі ескі кремдер жоғары SPF-те УВА сәулесін тиімдірек тоқтатуға қабілетті болған. Қазіргі таңда, жаңа күн қорғау кремдерінің құрамындағы ингредиенттер (авобензон, мырыш оксиді және титан диоксиді) төмен SPF-те де UVA және UVB сәулелерін тиімді тоқтатады. Күнге қарсы крем базальдық жасушалық карциномаға, тағы бір тері қатерлі ісігіне де қорғаныш береді. Күнге қарсы крем күннен зақымдануға қатысты жалған қауіпсіздік сезімін тудыруы мүмкін деген алаңдаушылықтар айтылды.

Дәрі-дәрмектер

2005 жылғы шолу меланома қаупін азайтуға статин және фибрат дәрілерінің әсер етуі мүмкін екенін көрсететін алғашқы деректерді анықтады. Бірақ 2006 жылғы шолу осылайша ешқандай пайданы растамады.

Емдеу

Клиникалық диагнозды растау тері биопсиясы арқылы жасалады. Әдетте, бұл жараның немесе ісіктің кеңірек қырқылуымен (ексізіясымен) жалғасады. Сатысына қарай, күзетші лимфа түйінінің биопсиясы жүргізілуі мүмкін. Күзетші лимфа түйінінің биопсиясының тиімділігіне қатысты әлі де пікірталас бар; 2015 жылғы мәліметтер бойынша, оның пайдасы туралы нақты дәлелдер жоқ. Қатерлі меланоманың кеңейген сатыларын емдеу көп салалы тәсілмен жүзеге асырылады.

Хирургиялық операция

Экзизициялық биопсиялар ісікті жоюы мүмкін, бірақ рецидив қаупін азайту үшін көбінесе қосымша хирургиялық араласу қажет. Тиісті хирургиялық шекаралармен толық хирургиялық эксцизия, анықталатын метастаздық аурудың болуын бағалау және қысқа және ұзақ мерзімді бақылау стандарт болып табылады. Көбінесе бұл кең жергілікті эксцизия (WLE) арқылы жасалады. Меланома in situ және lentigo maligna тар хирургиялық шекаралармен емделеді, көптеген хирургтар меланоманың стандартты эксцизиясы үшін стандартты күтімді қарастырады, бірақ маржаны бақылайтын хирургия үшін (Мохс хирургиясы немесе маржаны бақылайтын қос пышақты техника) қабылдануы мүмкін. Кең эксцизияның мақсаты – бастапқы зақым орнында ісік рецидивінің деңгейін азайту. Бұл меланомада емдеудің сәтсіздігінің жиі кездесетін үлгісі. Маңызды зерттеулер соңғы онжылдықтарда емдеудің аз агрессивті болуына бағытталған жалпы тенденциямен эксцизия үшін тиісті шекараларды анықтауға бағытталған. 2009 жылғы рандомизацияланған бақыланатын сынақтардың мета-талдауы бастапқы тері меланомасын кеңінен эксцизиялауға ықпал ететін тірі қалу көрсеткіштерінде шағын айырмашылықтарды көрсетті, бірақ бұл нәтижелер статистикалық тұрғыдан маңызды емес. Мохс хирургиясы меланома in situ үшін 77%-дан 98,0%-ға дейін емдеу деңгейімен хабарланды. CCPDMA және "қос пышақ" перифериялық шекараны бақылайтын хирургия осы "эпителийішілік" меланома түрінде Мохс хирургиясымен тиімділікке тең. Меланомалардың таралуы әдетте, басқа жерге таралудан бұрын, ісік аймағындағы лимфа түйіндеріне таралады. Лимфа түйіндерін хирургиялық жолмен (лимфаденектомия) жою арқылы тірі қалуды жақсартуға жасалған әрекеттер көптеген асқынулармен байланысты болды, бірақ жалпы тірі қалуға пайдасы болған жоқ. Жақында лимфа түйіндерінің хирургиясының асқынуларын азайту және түйіндердің ісікке қатысуын бағалауға мүмкіндік беретін күзетші лимфа түйіні биопсиясы әзірленді. Күзетші лимфа түйіні биопсиясы тері меланомасын емдеу кезінде кеңінен қолданылатын процедура. Ерте, жұқа меланоманы, соның ішінде меланома in situ, T1a меланомасын немесе T1b меланомасын ≤ 0,5 мм бағалау үшін күзетші лимфа түйіні биопсиясы немесе басқа диагностикалық тесттер жүргізілмеуі керек. Бұл жағдайларға шалдыққан адамдардың рак лимфа түйіндеріне немесе басқа жерлерге таралуы аз және олардың 5 жылдық тірі қалу деңгейі 97% құрайды. Жергілікті лимфалық дренаждың бұзылуын болдырмау үшін бастапқы биопсия үшін хирургиялық шекара тар болуы керек (1 мм). Биопсия терінің эпидермалық, дермалық және тері асты қабаттарын қамтуы керек. Бұл гистопатологқа микроскоптық тексеру арқылы меланоманың қалыңдығын анықтауға мүмкіндік береді. Бұл Бреслоу қалыңдығымен сипатталады (миллиметрмен өлшенеді). Алайда, үлкен зақымдар үшін, мысалы, күдікті lentigo maligna немесе хирургиялық қиын аудандардағы зақымдар (бет, аяқ, саусақтар, қабақтар) үшін өкілдік ететін аймақтардағы кішкентай перфорациялық биопсия жеткілікті ақпарат береді және соңғы сатылануды немесе тереңдікті анықтауды бұзбайды. Ешқандай жағдайда бастапқы биопсия соңғы хирургиялық шекараны (0,5 см, 1,0 см немесе 2 см) қамтуға болмайды, өйткені диагноз қателігі процедурадан артық жарақаттануға және ауруға әкелуі мүмкін. Алғашқы үлкен эксцизия жергілікті лимфалық дренажды бұзады және лимфа-ангиограммаға бағытталған лимфа түйіні диссекциясына әсер етуі мүмкін. Кішкентай перфорациялық биопсия логистикалық және жеке себептермен пациент инвазивті эксцизиялық биопсиядан бас тартқанда кез келген уақытта қолданылуы мүмкін. Кішкентай перфорациялық биопсиялар аз инвазивті және әдетте байқалатын іздерсіз тез жазылады.

Excisional biopsies may remove the tumor, but further surgery is often necessary to reduce the risk of recurrence. Complete surgical excision with adequate surgical margins and assessment for the presence of detectable metastatic disease along with short and long term followup is standard. Often this is done by a wide local excision (WLE) with margins. Melanoma in situ and lentigo malignas are treated with narrower surgical margins, usually Many surgeons consider the standard of care for standard excision of melanoma in situ, but margin might be acceptable for margin controlled surgery (Mohs surgery, or the double bladed technique with margin control). The wide excision aims to reduce the rate of tumor recurrence at the site of the original lesion. This is a common pattern of treatment failure in melanoma. Considerable research has aimed to elucidate appropriate margins for excision with a general trend toward less aggressive treatment during the last decades. A 2009 meta analysis of randomized controlled trials found a small difference in survival rates favoring wide excision of primary cutaneous melanomas, but these results were not statistically significant. Mohs surgery has been reported with cure rate as low as 77% and as high as 98.0% for melanoma in situ. CCPDMA and the "double scalpel" peripheral margin controlled surgery is equivalent to Mohs surgery in effectiveness on this "intra epithelial" type of melanoma. Melanomas that spread usually do so to the lymph nodes in the area of the tumor before spreading elsewhere. Attempts to improve survival by removing lymph nodes surgically (lymphadenectomy) were associated with many complications, but no overall survival benefit. Recently, the technique of sentinel lymph node biopsy has been developed to reduce the complications of lymph node surgery while allowing assessment of the involvement of nodes with tumor. Biopsy of sentinel lymph nodes is a widely used procedure when treating cutaneous melanoma. Neither sentinel lymph node biopsy nor other diagnostic tests should be performed to evaluate early, thin melanoma, including melanoma in situ, T1a melanoma or T1b melanoma ≤ 0.5mm. People with these conditions are unlikely to have the cancer spread to their lymph nodes or anywhere else and have a 5 year survival rate of 97%. To avoid disruption of the local lymphatic drainage, the preferred surgical margin for the initial biopsy should be narrow (1 mm). The biopsy should include the epidermal, dermal, and subcutaneous layers of the skin. This enables the histopathologist to determine the thickness of the melanoma by microscopic examination. This is described by Breslow's thickness (measured in millimeters). However, for large lesions, such as suspected lentigo maligna, or for lesions in surgically difficult areas (face, toes, fingers, eyelids), a small punch biopsy in representative areas will give adequate information and will not disrupt the final staging or depth determination. In no circumstances should the initial biopsy include the final surgical margin (0.5 cm, 1.0 cm, or 2 cm), as a misdiagnosis can result in excessive scarring and morbidity from the procedure. A large initial excision will disrupt the local lymphatic drainage and can affect further lymphangiogram directed lymphnode dissection. A small punch biopsy can be used at any time where for logistical and personal reasons a patient refuses more invasive excisional biopsy. Small punch biopsies are minimally invasive and heal quickly, usually without noticeable scarring.

Емдеуді жалғастыру

Операциядан кейінгі қосымша емдеу, әсіресе жоғары қауіпті меланомаларда, операциядан кейінгі рецидив қаупін азайтуға көмектеседі. Елдердегі емдеу тәртібі әртүрлі, бірақ бүгінгі күні (2024) ең көп қолданылатын қосымша емдеу – операциядан кейін бір жылға дейін иммундық бақылау нүктесін тежеушілермен (ингибиторлармен) емдеу. 2000 жылдардың басында рецидив қаупі жоғары пациенттерді бір жылға дейін жоғары дозадағы интерферонмен емдеу жиі қолданылатын стратегия болды, ол ауыр жағымсыз әсерлерге ие, бірақ пациенттің жағдайын сәл жақсартуы мүмкін. 2013 жылғы мета-талдау интерферон альфаны қосу AJCC TNM II-III сатыдағы тері меланомасы бар адамдар үшін аурудан босатылған және жалпы өмір сүру ұзақтығын арттыратынын көрсетті. 2011 жылғы мета-талдау интерферон меланоманың қайта пайда болу уақытын ұзарта алатынын, бірақ 5 жылдан кейін өмір сүру ұзақтығын бар болғаны 3%-ға арттыратынын көрсетті. Ұнамсыз жанама әсерлер өмір сүру сапасын да айтарлықтай төмендетеді. Еуропалық Одақта интерферон көбінесе клиникалық сынақтардан тыс қолданылмайды.

Химиотерапия

1975 жылы FDA мақұлдағаннан бері дакарбазин сияқты химиотерапиялық препараттар метастаздық меланоманы емдеудің негізгі құралы болып келді; алайда, оның өмір сүруге қатысты тиімділігі ешқашан рандомизацияланған бақыланатын зерттеуде (RCT) дәлелденбеген. Жергілікті түрде кең таралған тері қатерлі ісіктері мен саркомасы бар адамдарда оқшауланған аяқ инфузиясы (ILI) аймақтық химиотерапияны енгізуге арналған аз инвазивті және жақсы қабылданатын процедура болып табылды.

Нысаналы терапия

Меланома жасушаларында организмде шексіз өмір сүруге және өсуге мүмкіндік беретін мутациялар болады. Кішкентай молекулалық мақсатты терапиялар ісік көбеюі мен тірі қалу жолдарындағы гендерді тоқтату арқылы әрекет етеді. Бұл тежегіштер нақты гендік мутацияларға байланысты жасуша көбеюіне және ісік дамуына қатысқан төменгі ағын жолдарын тежеуге жұмыс істейді. Егер адамда нақты мутация анықталса, оны кішкентай молекулалық мақсатты тежегіштермен емдеуге болады. Көптеген емдер дәстүрлі химиотерапиямен салыстырғанда өмір сүру мерзімін ұзартады.

Иммунотерапия

Иммунотерапия – организмнің қатерлі жасушаларды тану және жою қабілетін күшейту арқылы адамның ісікке қарсы иммундық жүйесін стимуляциялауға бағытталған. Меланоманы иммунотерапиямен емдеудің қазіргі тәсілі цитокиндер, иммундық бақылау нүктелерін тежегіштер және қабылдаушы жасушаларды трансплантациялауды қамтитын үш негізгі ем санатын қамтиды. Меланома үшін қолданылатын цитокин терапиясына IFN α және IL 2 жатады. IL 2 (Пролеукин) – метастаздық меланоманы емдеу үшін 20 жыл ішінде бекітілген алғашқы жаңа терапиялық препарат (1990 ЕО, 1992 АҚШ). IL 2 меланомамен ауырған адамдардың шағын пайызында осы аурудың толық және ұзаққа созылатын ремиссиясына мүмкіндік беруі мүмкін. Транзиттегі метастаздарға арналған интралезиялық IL 2 толық жауап берудің жоғары көрсеткіштерін көрсетеді, ол 40-100% аралығында. Қабылдаушы жасушаларды трансплантациялау – бұл алдын ала стимуляцияланған, модификацияланған T-жасушаларын немесе дендриттік жасушаларды қолдану, және қазіргі уақытта трансплантатқа қарсы үйлесімсіздік салдарынан туындайтын асқынуларды азайту үшін қолданылады. Ниволумаб/релатлимаб (Opdualag) комбинациясы 2022 жылдың наурыз айында АҚШ-та медициналық қолдануға рұқсат етілді.

Эпидемиология

2012 жылы әлем бойынша 232 000 адамға меланома диагнозы қойылды және 55 000 адам қайтыс болды.

Австралия

Австралияда меланоманың өте жоғары және артып келе жатқан көрсеткіші бар. 2012 жылы меланомадан өлім 100 000 адамға шаққанда 7,3–9,8 адамды құрады. Австралияда меланома екі жыныс арасында ең көп кездесетін үшінші қатерлі ісік; шындығында, оның жиілігі өкпе қатерлі ісігінен жоғары, бірақ соңғысы көбірек өлімге себеп болады. 2012 жылы 12 000-нан астам австралиялыққа меланома диагнозы қойылды деп есептеледі: Австралияның салыстырмалы түрде аз халқы ескерілгенде, бұл көрсеткіш жыл сайын 100 000 адамға шаққанда 59,6 жаңа жағдай ретінде жақсырақ көрсетіледі; барлық жаңа қатерлі ісіктердің 10-нан бірі меланома болды. Австралиядағы меланоманың таралуы маңызды мәселе, себебі: Австралиядағы меланоманың таралуы 1991 жыл мен 2009 жыл аралығында 30 пайыздан астамға өсті. 2008 жылғы мәліметтер бойынша, Австралиядағы жасқа қарай стандартталған меланома көрсеткіші әлемдік орташа көрсеткіштен кем дегенде 12 есе жоғары болды. Австралиядағы меланоманың таралуы әлемдегі ең жоғары көрсеткіш болып табылады. Австралиядағы жасқа қарай стандартталған қатерлі ісіктердің жалпы көрсеткіші әлемдегі ең жоғары көрсеткіш, және бұл меланомаға байланысты. Жасқа қарай стандартталған қатерлі ісіктердің жалпы көрсеткіші Жаңа Зеландиямен салыстырылады, бірақ Австралия мен Солтүстік Америка, Батыс Еуропа және Жерорта теңізі сияқты дамыған елдердің басқа бөліктері арасында статистикалық айырмашылық бар.

Тарих

Меланома жаңа ауру болмаса да, оның ежелгі кезде пайда болғаны туралы дәлелдер өте аз. Дегенмен, бір мысал бар: 1960 жылдардағы Перудегі тоғыз мумияны зерттеу, радиокөміртектік талдау бойынша олар шамамен 2400 жыл бұрынғы екендігі анықталды. Зерттеу нәтижесінде теріде меланоздық массалар және сүйектерге тараған метастаздар сияқты меланоманың белгілері байқалды. Джон Хантер 1787 жылы метастаздық меланомаға алғаш рет операция жасаған. Ол оның не екенін нақты білмесе де, оны «оқаша саңырауқұлақтың өсуі» деп сипаттады. Қабылданып алынған ісік Англия Корольдік хирургтар колледжінің Хантер мұражайында сақталды. 1968 жылға дейін микроскоппен қарап зерттеу арқылы, бұл метастаздық меланоманың үлгісі екені анықталды. Француз дәрігері Рене Леннек меланоманы жеке ауру ретінде алғаш сипаттады. Оның баяндамасы алғаш рет 1804 жылы Париж Медицина факультетіндегі лекцияда ұсынылып, 1806 жылы бюллетень ретінде жарияланды. Меланома туралы алғашқы ағылшын тіліндегі есепті 1820 жылы Стоурбридж қаласынан келген ағылшын дәрігері Уильям Норрис жасады. 1857 жылғы кейінгі еңбегінде ол меланоманың дамуына отбасылық бейімділіктің бар екенін атап өтті («Осы ауру туралы патологиялық және терапиялық ескертулермен бірге меланоздың сегіз жағдайы»). Норрис сонымен қатар, меланома мен дерідегі шешектердің (неви) арасындағы байланысты, сондай-ақ меланома мен қоршаған ортаның әсері арасындағы қарым-қатынасты болжау бойынша да алғашқы қадам жасады, оның көптеген пациенттерінің терісі ақ екенін байқады. Ол меланоманың амеланоздық болуы мүмкін екенін де сипаттады және кейіннен меланоманың метастаздық табиғатын, басқа ішкі органдарға таралуын байқап көрсетті. Меланоманың қанағаттандыруға келмейтін, емделмейтін ауру екенін алғаш рет 1840 жылы Сэмюэл Купер мойындады. Ол ауруды емдеудің жалғыз мүмкіндігі – аурудың ерте кезеңінде оны жою (яғни, қатерлі шешекті ерте кесіп алу) екенін айтты.

Бір жарым ғасырдан астам уақыт өткен соң, жағдай көбінесе өзгерген жоқ.

Терминология

Меланома сөзі 19 ғасырдағы нео-латын тілінен ағылшын тіліне енген және ежелгі грек тілінен алынған түбірлерден құралған қосымша формаларды пайдаланады: melano (меланинды білдіреді) + oma (тіндік массаны, әсіресе жаңа түзілімді білдіреді), бұл өз кезегінде грекше μέλας melas, "қара" және ωμα oma, "процесс" сөздерінен шыққан. Меланома сөзі бұрын кең мағынада кез келген меланоциттік ісікті, көбінесе, бірақ міндетті түрде қатерлі емес, атау үшін қолданылып келді. Бірақ қазіргі таңдағыда, қатерлі түрлерді ғана білдіретін тар мағынасы үстемдік тауып, қатерлі емес ісіктер көбінесе меланома деп атамайды. Сондықтан меланома сөзі, егер басқаша көрсетілмесе, әдетте қатерлі меланоманы білдіреді. "Жақсы түрдегі меланоциттік ісік" сияқты терминдер жақсы түрлерін нақты анықтайды, ал медицинада қолданылатын қазіргі заманғы гистопатологиялық жіктемелерде жақсы түрдегі ісіктерді белгілеу үшін бұл сөз қолданылмайды.

Зерттеу

Резекцияланбайтын немесе метастаздық қатерлі меланомаға арналған фармакотерапиялық зерттеулер жүріп жатыр.

Нысаналы терапия

Клиникалық зерттеулерде қабылдама жасушалық терапия және гендік терапия сыналып жатыр. Ұлттық қатерлі ісіктер институтында (NCI) әзірленген екі түрлі эксперименталды ем метастаздық меланомада белгілі бір сәттілікпен қолданылды. Бірінші емдеу – адамның өзінің меланома ісігінен бөліп алынған Т-жасушаларының инфильтрациялық лимфоциттерін (TIL) пайдаланатын қабылдама жасушалық терапия (ACT). Екінші емдеу – генетикалық түрлендірілген аутологтық лимфоциттерді қабылдау, ол пациенттің лимфоциттеріне Т-жасуша рецепторларын (TCR) кодтайтын гендерді жеткізуге байланысты. 2009 жылы меланомаға қарсы вакцина кезеңдік сынақтардың соңғы сатысында шамалы пайда әкелді.

BRAF ингибиторлары

Шамамен 60% меланома B Raf генінің мутациясын қамтиды. Алғашқы клиникалық сынақтар B Raf ингибиторларының, соның ішінде Plexxicon компаниясының вемурафенибі, егер ісікте B Raf мутациясы болса, көптеген науқастарда ісіктің айтарлықтай регрессиясына әкелуі мүмкін екенін көрсетті. 2011 жылдың маусым айында өткізілген ірі клиникалық сынақ осы алдыңғы сынақтардың оң нәтижелерін растады. 2011 жылдың тамызында Vemurafenib FDA-ның соңғы сатыдағы меланоманы емдеуге рұқсатын алды. 2013 жылдың мамырында АҚШ FDA BRAF V600E мутациясы оң нәтижелі, прогрессивті меланомасы бар пациенттерді емдеу үшін дабрафенибті монотерапия ретінде бекітті. Кейбір зерттеушілер бірнеше жолдарды бір уақытта бәсеңдету арқылы, ісік жасушаларының жойылмас бұрын мутацияға ұшырауын қиындату арқылы комбинациялық терапиялардың тиімділігін арттыруға болатынына сенімді. 2012 жылдың қазан айындағы зерттеуде Дабрафениб пен MEK ингибиторы траметинибтің комбинациясы одан да жақсы нәтижелерге әкелгені хабарланды. Дабрафенибті жеке қолданғанмен салыстырғанда, прогрессиясыз өмір сүру ұзақтығы 9%-дан 41%-ға дейін артты, ал медианалық прогрессиясыз өмір сүру ұзақтығы 5,8 айдан 9,4 айға дейін ұлғайды. Алайда, біріктірілген зерттеуде кейбір жанама әсерлер күшейді. 2014 жылдың қаңтарында FDA BRAF V600E/K мутациясы бар метастаздық меланомасы бар адамдарды емдеу үшін дабрафениб пен траметинибтің комбинациясын мақұлдады. 2018 жылдың маусым айында FDA BRAF V600E немесе V600K мутациясы бар, хирургиялық жолмен алынбайтын немесе метастаздық меланоманы емдеу үшін BRAF ингибиторы энкорафениб пен MEK ингибиторы биниметинибтің комбинациясын бекітті. BRAF және MEK ингибиторларына қарсы туындайтын резистенттілік, қазір зерттеліп жатқан жасуша бетіндегі EphA2 ақуазымен байланысты болуы мүмкін.

Ипилимумаб

2010 жылдың маусым айында Америка клиникалық онкология қоғамының конференциясында «Бристоль Майерс Сквибб» фармацевтикалық компаниясы өздерінің «ипилимумаб» дәрісінің клиникалық нәтижелері туралы хабарлады. Зерттеу барысында моноклоналды «ипилимумабпен» емделген, прогрессивті меланомасы бар пациенттерде орташа өмір сүру ұзақтығы эксперименттік вакцинамен емделгендерге қарағанда 6,4 айдан 10 айға дейін өскен. Сонымен қатар, вакцина қолданған бақылау тобында бір жылдық өмір сүру көрсеткіші 25% құрады, вакцина мен «ипилимумаб» тобында – 44%, ал «ипилимумабпен» ғана емделген топта – 46%. Алайда, кейбір мамандар дәріні плацебо немесе стандартты еммен салыстырудың орнына, дәстүрден тыйыс бақылау тобы қолданылғанына алаңдаушылық білдірді. «Ипилимумаб» вакцинадан жақсы нәтиже көрсетсе де, вакцина бұрын сынақтан өтпеген және уыттылық тудыруы мүмкін, сондықтан салыстырғанда препарат жақсы көрінеді деген пікір айтылды. «Ипилимумаб» 2011 жылдың наурыз айында FDA-ның рұқсатымен соңғы сатыдағы, хирургиялық жолмен алынуы мүмкін емес немесе тараған меланомамен ауыратын науқастарды емдеуге бекітілді. 2011 жылдың маусым айында «ипилимумабты» дакарбазинмен біріктірген клиникалық сынақ иммундық жүйені күшейтетін осы препаратты клетка бөлінуіне бағытталған стандартты химиотерапиялық препаратпен үйлестірді. Бұл соңғы сатыдағы пациенттердің орташа өмір сүру ұзақтығын әдеттегі 9 айдың орнына 11 айға дейін ұзартты. Зерттеушілер бес жылдық өмір сүру көрсеткішін жақсартуға үміттенеді, бірақ кейбір пациенттерде ауыр қосымша әсерлер байқалды. Емдеу курсының құны 120 000 долларға жетеді. Дәрінің саудалық атауы – «Yervoy».

Бақылау әдістері

Жоғары ажыратымдылықтағы ультрадыбыстық сканерлеудегі жаңа жетістіктер метастаздық жүктемені күзетші лимфа түйіндерінде бақылауға мүмкіндік берді. Меланомадағы ультрадыбыстың скринингтік тексеру және қадағалау сынағы (SUNMEL) инвазивті хирургиялық әдістерге қарағанда ультрадыбыстың тиімділігін бағалауда.

Онколиздік вирусотерапия

Кейбір елдерде онколиздік вирусотерапия әдістері зерттеліп, меланоманы емдеу үшін қолданылады. Онколиздік вирусотерапия – вирусотерапияның перспективті саласы, онда онколиздік вирустар ауруларды емдеуге пайдаланылады; вирустар метаболизмді күшейтеді, ісікке қарсы иммунитетті төмендетеді және қан тамырларын бұзады. Талимоген лахерпарепвек (T-VEC) (1-типті герпес симплекс вирусынан туындаған онколиздік иммунотерапия) 2015 жылы метастаздық меланомаға қарсы тиімділігін көрсетті, бұл пациенттердің өмір сүру ұзақтығын 4,4 айға арттырды. Қатерлі жасушаларға қатысты нәтижелер орташа тиімділік деңгейін көрсетті, жануарлар моделіндегі қосымша сынақтардан кейін одан әрі даму күтілуде.