Введение
Ингибиторы обратного захвата дофамина (DRI) – это класс лекарственных средств, которые действуют как ингибиторы обратного захвата моноаминового нейротрансмиттера дофамина, блокируя действие дофаминового транспортера (DAT). Ингибирование обратного захвата происходит, когда внеклеточный дофамин, не абсорбированный постсинаптическим нейроном, блокируется от повторного попадания в пресинаптический нейрон. Это приводит к увеличению внеклеточной концентрации дофамина и усилению дофаминергической нейротрансмиссии. DRI используются для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии благодаря своим психостимулирующим эффектам, а также для лечения ожирения и компульсивного переедания благодаря своим аппетитосупрессивным эффектам. Иногда их применяют в качестве антидепрессантов при лечении расстройств настроения, однако их применение в качестве антидепрессантов ограничено, поскольку сильные DRI обладают высоким потенциалом злоупотребления и подлежат юридическим ограничениям. Нарушение обратного захвата дофамина и повышение его внеклеточного уровня связаны с повышенной склонностью к развитию аддиктивного поведения из-за усиления дофаминергической нейротрансмиссии. Дофаминергические пути рассматриваются как мощные центры вознаграждения. Многие DRI, такие как кокаин, являются веществами, вызывающими зависимость, из-за вознаграждающих эффектов, вызванных повышенной синаптической концентрацией дофамина в мозге.
A dopamine reuptake inhibitor (DRI) is a class of drug which acts as a reuptake inhibitor of the monoamine neurotransmitter dopamine by blocking the action of the dopamine transporter (DAT). Reuptake inhibition is achieved when extracellular dopamine not absorbed by the postsynaptic neuron is blocked from re entering the presynaptic neuron. This results in increased extracellular concentrations of dopamine and increase in dopaminergic neurotransmission. DRIs are used in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and narcolepsy for their psychostimulant effects, and in the treatment of obesity and binge eating disorder for their appetite suppressant effects. They are sometimes used as antidepressants in the treatment of mood disorders, but their use as antidepressants is limited given that strong DRIs have a high abuse potential and legal restrictions on their use. Lack of dopamine reuptake and the increase in extracellular levels of dopamine have been linked to increased susceptibility to addictive behavior given increase in dopaminergic neurotransmission. The dopaminergic pathways are considered to be strong reward centers. Many DRIs such as cocaine are drugs of abuse due to the rewarding effects evoked by elevated synaptic concentrations of dopamine in the brain.
История использования
До 1950-х годов считалось, что дофамин участвует лишь в биосинтезе норадреналина и адреналина. Лишь после обнаружения дофамина в мозге в сопоставимых концентрациях с норадреналином возникла мысль о том, что его биологическая роль может быть не только в синтезе катехоламинов.
Фармакотерапевтическое применение
Следующие препараты обладают DRI-активностью и были или используются клинически именно благодаря этому свойству: аминептин, дексметилфенидат, дифеметорекс, фенкамфамин, лефетамин, левофацетоперан, медифоксамин, мезокарб, метилфенидат, номифензин, пипрадрол, пролинтан и пировалорон. Следующие препараты используются или использовались в клинической практике и проявляют лишь слабую DRI-активность, которая может быть или не быть клинически значимой: адрафинил, армодафинил, бупропион, мазиндол, модафинил, нефазодон, сертралин и сибутрамин. Следующие препараты используются или использовались в клинической практике, но обладают свойствами DRI лишь случайно: бензатропин, дифенилпиралин, этибензатропин, кетамин, нефопам, петидин (меперидин) и трипеленнамин. Ниже представлен перечень некоторых особо часто злоупотребляемых препаратов с DRI-активностью: кокаин, кетамин, MDPV, нафирон и фенциклидин (PCP). Амфетамины, включая амфетамин, метамфетамин, МДМА, катинон, меткатинон, мефедрон и метилон, также являются DRI, но отличаются тем, что они также могут выступать в качестве агентов, высвобождающих дофамин (DRA), потенциально с большей эффективностью (в соответствии с законом Йеркеса-Додсона, «более сильно стимулированный» не обязательно означает «более оптимально функционально стимулированный»). Существуют отчетливые различия в механизме действия между веществами, высвобождающими/являющимися субстратами дофамина, и ингибиторами обратного захвата дофамина; первые функционально обусловлены энтропией (т.е. связаны с гидрофобностью), а вторые – энтальпией (т.е. связаны с конформационными изменениями). Ингибиторы обратного захвата, такие как кокаин, вызывают гиперполяризацию клонированного человеческого DAT на ооцитах, которые естественным образом находятся на нейронах, в то время как вещества, высвобождающие дофамин, вызывают деполяризацию мембраны нейрона. Модафинил, способствующий бодрствованию, и его аналоги (например, адрафинил, армодафинил) одобрены для лечения нарколепсии и расстройства сна, связанного со сменной работой. Они действуют как слабые (микромолярные) DRI, но этот эффект не коррелирует с эффектами, способствующими бодрствованию, что позволяет предположить, что эффект слишком слаб для клинической значимости. Таким образом, эти препараты способствуют бодрствованию посредством другого механизма. DRI изучались в качестве потенциальных антиаддиктивных средств в контексте стратегий заместительной терапии, аналогичных никотиновой заместительной терапии для лечения табачной зависимости и метадоновой заместительной терапии при опиоидной зависимости. DRI изучались для лечения кокаиновой зависимости и показали способность уменьшать тягу и самовведение препарата. Ингибиторы обратного захвата моноаминов, включая DRI, продемонстрировали эффективность в терапии чрезмерного потребления пищи и контроля аппетита у пациентов с ожирением. Хотя такая фармакотерапия все еще доступна, большинство стимулирующих аноректиков, продаваемых для этой цели, были отозваны или прекращены из-за неблагоприятных побочных эффектов, таких как гипертония, клапанная недостаточность и лекарственная зависимость.
Список DRI
Ниже перечислены только DRIs, селективные в отношении DAT по сравнению с другими моноаминотранспортерами (MAT). Список DRIs, действующих на несколько MAT, можно найти на страницах, посвященных другим ингибиторам обратного захвата моноаминов, таким как НDRI и SNDRI.