Накопление дегенеративного материала в стенках артерий: атерома и атеросклероз.

Введение

Накопление дегенеративного материала во внутреннем слое стенок артерий

Атерома, или атероматозная бляшка, – это аномальное накопление вещества во внутреннем слое стенки артерии. Это вещество состоит главным образом из макрофагов или их фрагментов, содержащих липиды, кальций и переменное количество волокнистой соединительной ткани. Накопившийся материал формирует утолщение в стенке артерии, которое может выступать в просвет артерии, сужая его и ограничивая кровоток. Атерома является патологической основой заболевания, известного как атеросклероз – подтипа артериосклероза.

Признаки и симптомы

У большинства людей первые симптомы возникают вследствие прогрессирования атеромы в коронарных артериях, что чаще всего приводит к инфаркту миокарда и последующей слабости. Коронарные артерии сложно визуализировать, поскольку они небольшие (от примерно 5 мм и до микроскопических размеров), расположены глубоко в грудной клетке и постоянно находятся в движении. Кроме того, все широко применяемые клинические стратегии ориентированы как на минимизацию затрат, так и на общую безопасность процедуры. Поэтому существующие методы диагностики атеромы и оценки ответа на лечение крайне ограничены. Наиболее часто используемые методы – оценка симптомов пациента и проведение нагрузочных тестов – не выявляют никаких признаков проблемы до тех пор, пока атероматоз не достигнет значительной стадии, поскольку артерии расширяются, а не сужаются, в ответ на увеличение атеромы. Снижение или прекращение кровотока происходит из-за разрыва атеросклеротической бляшки, образующей фрагменты и тромбы, которые закупоривают кровоток ниже по течению, иногда и локально (что видно на ангиограммах). Однако эти события происходят внезапно и не могут быть предсказаны ни нагрузочными тестами, ни ангиографией.

Механизм

Здоровая эпикардиальная коронарная артерия состоит из трех слоев: интимы, медии и адвентиции. Атерома и изменения в стенке артерии обычно приводят к небольшим аневризмам (расширениям), достаточным по размеру, чтобы компенсировать утолщение стенки без изменения диаметра просвета. Однако со временем, как правило, в результате разрыва уязвимых бляшек и тромбов внутри просвета, над бляшкой, в некоторых участках развивается стеноз (сужение) сосуда. Менее часто артерия расширяется настолько, что формируется выраженная аневризма. Все три исхода часто наблюдаются в разных местах у одного и того же пациента.

Стеноз и закрытие

Со временем атеромы обычно увеличиваются в размерах и толщине, вызывая растяжение окружающей мышечной центральной области (медии) артерии, что называется ремоделированием. Обычно ремоделирование происходит в той степени, чтобы компенсировать размер атеромы и поддерживать неизменным просвет артерии (люмен), пока около 50% площади поперечного сечения стенки артерии не будет состоять из атероматозной ткани. Если только хирургическим путем не создать функционирующую артерию, как, например, при шунтировании.

Диагноз

[[File:Blausen 0052 Artery NormalvPartially BlockedVessel. png|thumb|Иллюстрация, сравнивающая нормальный кровеносный сосуд и частично заблокированный сосуд из-за атеросклеротической бляшки. Обратите внимание на увеличение и отсутствие значительного сужения просвета сосуда. Может быть обнаружена, как правило, в гладкомышечных клетках средней оболочки артерии вблизи жировых полос в течение одного-двух лет после их формирования. Интервенционные и неинтервенционные методы выявления атеросклероза, в частности уязвимых бляшек (неокклюзивных или мягких бляшек), широко используются в научных исследованиях и клинической практике. Американская кардиологическая ассоциация рекомендовала измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий (CIMT, которое можно измерить с помощью ультрасонографии в B-режиме) как наиболее полезный метод для выявления атеросклероза и в настоящее время может считаться золотым стандартом диагностики. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование является наиболее чувствительным методом обнаружения и измерения более развитой атеромы у живых пациентов, однако его применение ограничено из-за стоимости и инвазивности. Компьютерная томография (КТ) с использованием современных спиральных сканеров с высоким разрешением или высокоскоростных сканеров EBT оказалась наиболее эффективным методом выявления кальцификации в бляшке. Однако атерома должна быть достаточно развита, чтобы содержать относительно большие области кальцификации, создающие достаточно крупные участки плотностью около 130 единиц Хаунсфилда, которые программное обеспечение КТ-сканера может распознать как отличные от окружающих тканей. Как правило, такие области начинают появляться в коронарных артериях примерно через 2–3 десятилетия после начала развития атеромы. Наличие мелких, точечных бляшек может быть более опасно с точки зрения прогрессирования до острого инфаркта миокарда. Ультразвуковое исследование артерий, особенно сонных, с измерением толщины стенки артерии позволяет частично отслеживать прогрессирование заболевания. По состоянию на 2006 год толщина КИМ (IMT) обычно не измеряется в клинической практике, хотя некоторые исследователи использовали ее с середины 1990-х годов для отслеживания изменений в артериальных стенках. Традиционно, клинические ультразвуковые исследования сонных артерий оценивают только степень сужения просвета сосуда, стеноз, который является признаком очень развитого заболевания. Национальный институт здоровья провел пятилетнее исследование стоимостью 5 миллионов долларов под руководством исследователя-медика Кеннета Ориэля для изучения методов внутрисосудистого ультразвукового исследования при атеросклерозе. Более прогрессивные клиницисты начали использовать измерение КИМ для количественной оценки и отслеживания прогрессирования или стабильности заболевания у отдельных пациентов. Ангиография, начиная с 1960-х годов, является традиционным методом оценки атеромы. Однако ангиография представляет собой только серию динамических или статических изображений контрастного вещества, смешанного с кровью в просвете артерии, и не визуализирует саму атерому; стенка артерии, включая атерому в ее составе, остается невидимой. Единственным исключением является то, что при значительно развитой атероме с обширной кальцификацией в стенке у большинства пожилых людей можно увидеть ореол вокруг артерии, особенно при визуализации просвета артерии в торцевом сечении. На кинофлюороскопии кардиологи и радиологи обычно ищут тени кальцификации, чтобы идентифицировать артерии перед введением контрастного вещества во время ангиографии.

[[File:Blausen 0052 Artery NormalvPartially BlockedVessel. png|thumb|Illustration comparing a normal blood vessel and partially blocked vessel due to atherosclerotic plaque. Notice the enlargement & absence of much luminal narrowing. can be detected, typically within smooth muscle cells of the arterial media near the fatty streaks within a year or two of fatty streaks forming. Interventional and non interventional methods to detect atherosclerosis, specifically vulnerable plaque (non occlusive or soft plaque), are widely used in research and clinical practice today. Carotid Intima media thickness Scan (CIMT can be measured by B mode ultrasonography) measurement has been recommended by the American Heart Association as the most useful method to identify atherosclerosis and may now very well be the gold standard for detection. Intravascular ultrasound is the current most sensitive method detecting and measuring more advanced atheroma within living individuals, but has had limited applications due to cost and body invasiveness. CT scans using state of the art higher resolution spiral, or the higher speed EBT, machines have been the most effective method for detecting calcification present in plaque. However, the atheroma have to be advanced enough to have relatively large areas of calcification within them to create large enough regions of ~130 Hounsfield units which a CT scanner's software can recognize as distinct from the other surrounding tissues. Typically, such regions start occurring within the heart arteries about 2–3 decades after atheroma start developing. The presence of smaller, spotty plaques may actually be more dangerous for progressing to acute myocardial infarction. Arterial ultrasound, especially of the carotid arteries, with measurement of the thickness of the artery wall, offers a way to partially track the disease progression. As of 2006, the thickness, commonly referred to as IMT for intimal medial thickness, is not measured clinically though it has been used by some researchers since the mid 1990s to track changes in arterial walls. Traditionally, clinical carotid ultrasounds have only estimated the degree of blood lumen restriction, stenosis, a result of very advanced disease. The National Institute of Health did a five year $5 million study, headed by medical researcher Kenneth Ouriel, to study intravascular ultrasound techniques regarding atherosclerotic plaque. More progressive clinicians have begun using IMT measurement as a way to quantify and track disease progression or stability within individual patients. Angiography, since the 1960s, has been the traditional way of evaluating for atheroma. However, angiography is only motion or still images of dye mixed with the blood within the arterial lumen and never show atheroma; the wall of arteries, including atheroma within the arterial wall remain invisible. The limited exception to this rule is that with very advanced atheroma, with extensive calcification within the wall, a halo like ring of radiodensity can be seen in most older humans, especially when arterial lumens are visualized end on. On cine floro, cardiologists and radiologists typically look for these calcification shadows to recognize arteries before they inject any contrast agent during angiograms.

История исследований

В развитых странах, где улучшается здравоохранение, контролируется инфекция и увеличивается продолжительность жизни, атеросклеротические процессы становятся все более важной проблемой и бременем для общества. Атеромы продолжают оставаться основной причиной инвалидности и смерти, несмотря на тенденцию к постепенному улучшению с начала 1960-х годов (с учетом возраста пациента). Таким образом, усилия по лучшему пониманию, лечению и профилактике этой проблемы продолжают развиваться. Согласно данным США за 2004 год, у примерно 65% мужчин и 47% женщин первым симптомом сердечно-сосудистого заболевания является инфаркт миокарда (сердечный приступ) или внезапная смерть (смерть в течение одного часа после появления симптомов). Значительная доля событий, нарушающих кровоток в артериях, происходит в местах со стенозом менее 50%. Стресс-тесты сердца, традиционно наиболее часто используемый неинвазивный метод оценки ограничений кровотока, обычно выявляют стеноз более 75%, хотя некоторые врачи рекомендуют ядерные стресс-тесты, которые иногда могут обнаружить стеноз уже в 50%. Внезапный характер осложнений существующего атеросклероза, уязвимой бляшки (неокклюзивная или мягкая бляшка), привел, начиная с 1950-х годов, к созданию отделений интенсивной терапии и сложных медицинских и хирургических вмешательств. Ангиография и позднее стресс-тестирование сердца использовались для визуализации или косвенного выявления стенозов. Затем появилась операция аортокоронарного шунтирования, при которой пересаженные вены, а иногда и артерии, обходят стенозированные участки, а в последнее время – ангиопластика, включающая установку стентов, в последнее время – стентов с лекарственным покрытием, для более эффективного расширения стеноза. Однако, несмотря на эти медицинские достижения, успешно уменьшающие симптомы стенокардии и улучшающие кровоток, разрыв атеросклеротической бляшки остается главной проблемой и до сих пор иногда приводит к внезапной инвалидности и смерти, несмотря на самые быстрые, масштабные и квалифицированные медицинские и хирургические вмешательства, доступные сегодня. Согласно некоторым клиническим исследованиям, операции аортокоронарного шунтирования и ангиопластика оказывают, в лучшем случае, минимальный, если вообще оказывают, эффект на общую выживаемость. Обычно смертность при аортокоронарном шунтировании составляет от 1 до 4%, при ангиопластике – от 1 до 1,5%. Кроме того, эти сосудистые вмешательства часто проводятся только после появления симптомов, часто уже при частичной инвалидности, вызванной заболеванием. Также очевидно, что ангиопластика и аортокоронарное шунтирование не предотвращают повторный инфаркт миокарда. Более ранние методы изучения атеросклероза, датируемые периодом до Второй мировой войны, основывались на данных аутопсии. Данные аутопсии давно показывают начало формирования жировых полос в позднем детстве с медленным бессимптомным прогрессированием в течение десятилетий. Как неинвазивная методика, не использующая ионизирующее излучение, методы МРТ могут найти применение в будущем для мониторинга прогрессирования и регрессии заболевания. Большинство методов визуализации используются в исследовательских целях и не являются широко доступными для большинства пациентов, имеют значительные технические ограничения, не получили широкого признания и, как правило, не покрываются медицинскими страховыми компаниями. Клинические исследования показали, что более эффективным направлением лечения является замедление, остановка и даже частичное обращение процесса роста атеромы. Существует несколько перспективных эпидемиологических исследований, включая исследование риска атеросклероза в сообществах (ARIC) и исследование здоровья сердечно-сосудистой системы (CHS), которые подтвердили прямую корреляцию толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий с риском инфаркта миокарда и инсульта у пациентов без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование ARIC проводилось с 1987 по 1989 год среди 15 792 человек в возрасте от 5 до 65 лет в четырех различных регионах США. Исходная толщина КИМ измерялась и измерения повторялись через 4-7 лет с помощью ультразвуковой диагностики сонных артерий в режиме B. Увеличение КИМ было связано с повышенным риском развития ССЗ. Исследование CHS началось в 1988 году, и связь КИМ с риском инфаркта миокарда и инсульта была исследована у 4476 участников в возрасте 65 лет и младше. По окончании приблизительно шести лет наблюдения показатели КИМ были сопоставлены с сердечно-сосудистыми событиями. PARC AALA (Paroi artérielle et Risque Cardiovasculaire in Asia Africa/Middle East and Latin America) – еще одно важное крупномасштабное исследование, в котором приняли участие 79 центров из стран Азии, Африки, Ближнего Востока и Латинской Америки, и изучалось распределение КИМ в зависимости от этнической принадлежности и ее связь с баллом сердечно-сосудистого риска Фремингема. Анализ множественной регрессии показал, что повышенный балл сердечно-сосудистого риска Фремингема был связан с КИМ и наличием бляшек в сонных артериях, независимо от географических различий. Cahn и соавторы проспективно наблюдали за 152 пациентами с ишемической болезнью сердца в течение 6–11 месяцев с помощью ультразвуковой диагностики сонных артерий и отметили 22 сосудистых события (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, инсульт и ангиопластика) в течение этого периода. Они пришли к выводу, что атеросклероз сонных артерий, измеренный этим неинвазивным методом, имеет прогностическое значение у пациентов с ишемической болезнью сердца. В исследовании Роттердама Bots и соавторы наблюдали за 7983 пациентами старше 55 лет в течение в среднем 4,6 года и сообщили о 194 новых случаях инфаркта миокарда за этот период. КИМ была значительно выше в группе инфаркта миокарда по сравнению с другой группой. Demircan и соавторы обнаружили, что КИМ у пациентов с острым коронарным синдромом была значительно увеличена по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией. В другом исследовании сообщалось, что максимальное значение КИМ 0,956 мм имело чувствительность 85,7% и специфичность 85,1% для прогнозирования стенозирующей болезни коронарных артерий, выявленной при ангиографии. В исследовании участвовали пациенты, обратившиеся в кардиологическую поликлинику с симптомами стабильной стенокардии. Исследование показало, что КИМ была выше у пациентов со значительным стенозом коронарных артерий, чем у пациентов с некритическими поражениями коронарных артерий. Анализ регрессии показал, что утолщение комплекса интима-медиа более чем на 1,0 мм было предсказателем значительного стеноза коронарных артерий у наших пациентов. Наблюдалось значительное увеличение КИМ с увеличением количества пораженных коронарных сосудов. В соответствии с данными литературы было установлено, что КИМ значительно выше при наличии ССЗ. Кроме того, КИМ увеличивалась с увеличением количества пораженных сосудов, а самые высокие значения КИМ отмечались у пациентов с поражением левой главной коронарной артерии. Однако клинические исследования медленно предоставляют клинические и медицинские доказательства, отчасти из-за бессимптомного характера атером, что затрудняет их изучение. Многообещающие результаты получены при использовании сканирования толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (КИМ можно измерить с помощью ультразвуковой диагностики в режиме B), витаминов группы B, которые снижают уровень гомоцистеина, протеина, вызывающего коррозию, и уменьшают объем и толщину бляшек в сонных артериях, а также риск инсульта, даже на поздних стадиях заболевания. Кроме того, понимание факторов, вызывающих развитие атеросклероза, является сложным и включает множество факторов, лишь некоторые из которых, такие как липопротеины, в частности анализ подклассов липопротеинов, уровень сахара в крови и гипертония, хорошо изучены. В последнее время некоторые сложные иммунные паттерны, которые способствуют или подавляют врожденные воспалительные процессы, запускающие макрофаги, участвующие в прогрессировании атеросклероза, медленно лучше изучаются на животных моделях атеросклероза.

In developed countries, with improved public health, infection control and increasing life spans, atheroma processes have become an increasingly important problem and burden for society. Atheromata continue to be the primary underlying basis for disability and death, despite a trend for gradual improvement since the early 1960s (adjusted for patient age). Thus, increasing efforts towards better understanding, treating and preventing the problem are continuing to evolve. According to United States data, 2004, for about 65% of men and 47% of women, the first symptom of cardiovascular disease is myocardial infarction (heart attack) or sudden death (death within one hour of symptom onset). A significant proportion of artery flow disrupting events occur at locations with less than 50% lumenal narrowing. Cardiac stress testing, traditionally the most commonly performed non invasive testing method for blood flow limitations, generally only detects lumen narrowing greater than about 75%, although some physicians advocate nuclear stress tests that can sometimes detect as little as 50%. The sudden nature of the complications of pre existing atheroma, vulnerable plaque (non occlusive or soft plaque), have led, since the 1950s, to the development of intensive care units and complex medical and surgical interventions. Angiography and later cardiac stress testing was begun to either visualize or indirectly detect stenosis. Next came bypass surgery, to plumb transplanted veins, sometimes arteries, around the stenoses and more recently angioplasty, now including stents, most recently drug coated stents, to stretch the stenoses more open. Yet despite these medical advances, with success in reducing the symptoms of angina and reduced blood flow, atheroma rupture events remain the major problem and still sometimes result in sudden disability and death despite even the most rapid, massive and skilled medical and surgical intervention available anywhere today. According to some clinical trials, bypass surgery and angioplasty procedures have had at best a minimal effect, if any, on improving overall survival. Typically mortality of bypass operations is between 1 and 4%, of angioplasty between 1 and 1.5%. Additionally, these vascular interventions are often done only after an individual is symptomatic, often already partially disabled, as a result of the disease. It is also clear that both angioplasty and bypass interventions do not prevent future heart attack. The older methods for understanding atheroma, dating to before World War II, relied on autopsy data. Autopsy data has long shown initiation of fatty streaks in later childhood with slow asymptomatic progression over decades. As a non invasive, ionising radiation free technique, MRI based techniques could have future uses in monitoring disease progression and regression. Most visualization techniques are used in research, they are not widely available to most patients, have significant technical limitations, have not been widely accepted and generally are not covered by medical insurance carriers. From human clinical trials, it has become increasingly evident that a more effective focus of treatment is slowing, stopping and even partially reversing the atheroma growth process. There are several prospective epidemiologic studies including the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study and the Cardiovascular Health Study (CHS), which have supported a direct correlation of Carotid Intima media thickness (CIMT) with myocardial infarction and stroke risk in patients without cardiovascular disease history. The ARIC Study was conducted in 15,792 individuals between 5 and 65 years of age in four different regions of the US between 1987 and 1989. The baseline CIMT was measured and measurements were repeated at 4 to 7 year intervals by carotid B mode ultrasonography in this study. An increase in CIMT was correlated with an increased risk for CAD. The CHS was initiated in 1988, and the relationship of CIMT with risk of myocardial infarction and stroke was investigated in 4,476 subjects 65 years of age and below. At the end of approximately six years of follow up, CIMT measurements were correlated with cardiovascular events. Paroi artérielle et Risque Cardiovasculaire in Asia Africa/Middle East and Latin America (PARC AALA) is another important large scale study, in which 79 centres from countries in Asia, Africa, the Middle East, and Latin America participated, and the distribution of CIMT according to different ethnic groups and its association with the Framingham cardiovascular score was investigated. Multi linear regression analysis revealed that an increased Framingham cardiovascular score was associated with CIMT, and carotid plaque independent of geographic differences. Cahn et al. prospectively followed up 152 patients with coronary artery disease for 6–11 months by carotid artery ultrasonography and noted 22 vascular events (myocardial infarction, transient ischemic attack, stroke, and coronary angioplasty) within this time period. They concluded that carotid atherosclerosis measured by this non interventional method has prognostic significance in coronary artery patients. In the Rotterdam Study, Bots et al. followed 7,983 patients >55 years of age for a mean period of 4.6 years, and reported 194 incident myocardial infarctions within this period. CIMT was significantly higher in the myocardial infarction group compared to the other group. Demircan et al. found that the CIMT of patients with acute coronary syndrome were significantly increased compared to patients with stable angina pectoris. It has been reported in another study that a maximal CIMT value of 0.956 mm had 85.7% sensitivity and 85.1% specificity to predict angiographic CAD. The study group consisted of patients admitted to the cardiology outpatient clinic with symptoms of stable angina pectoris. The study showed CIMT was higher in patients with significant CAD than in patients with non critical coronary lesions. Regression analysis revealed that thickening of the mean intima media complex more than 1.0 was predictive of significant CAD our patients. There was incremental significant increase in CIMT with the number coronary vessel involved. In accordance with the literature, it was found that CIMT was significantly higher in the presence of CAD. Furthermore, CIMT was increased as the number of involved vessels increased and the highest CIMT values were noted in patients with left main coronary involvement. However, human clinical trials have been slow to provide clinical & medical evidence, partly because the asymptomatic nature of atheromata make them especially difficult to study. Promising results are found using carotid intima media thickness scanning (CIMT can be measured by B mode ultrasonography), B vitamins that reduce a protein corrosive, homocysteine and that reduce neck carotid artery plaque volume and thickness, and stroke, even in late stage disease. Additionally, understanding what drives atheroma development is complex with multiple factors involved, only some of which, such as lipoproteins, more importantly lipoprotein subclass analysis, blood sugar levels and hypertension are best known and researched. More recently, some of the complex immune system patterns that promote, or inhibit, the inherent inflammatory macrophage triggering processes involved in atheroma progression are slowly being better elucidated in animal models of atherosclerosis.