Агенезия почек: генетика, причины и последствия

Введение

Агенез почек – это состояние, при котором не развивается один (односторонний) или оба (двусторонний) почки у плода. Односторонний и двусторонний агенез почек у людей, мышей и данио рерио (рыб-зебр) связан с мутациями в гене GREB1L. Также он ассоциирован с мутациями в генах RET у людей и UPK3A у мышей.

Двусторонние

Двусторонний почечный агенез (ДВА) – это состояние, при котором оба почки плода не развиваются в течение периода гестации. Оно несовместимо с жизнью. ДВА является одной из причин развития последовательности Поттера. Отсутствие почек приводит к олигогидрамниону – недостаточному количеству амниотической жидкости у беременной женщины, что может создавать дополнительное давление на развивающийся плод и вызывать дальнейшие пороки развития. Это состояние часто, но не всегда, является следствием генетического нарушения и чаще встречается у младенцев, рожденных от одного или обоих родителей с деформированными или отсутствующими почками.

Односторонние

Это гораздо чаще, но обычно не влечет за собой серьезных последствий для здоровья, если единственная почка здорова. Однако эта почка, как правило, гипертрофирована, расположена вне своего обычного места (экзопическая) и склонна к инфекциям и повреждениям. У до 40% женщин с аномалией мочеполового тракта также обнаруживается сопутствующая аномалия почек. У взрослых с односторонней почечной агенезией значительно повышается риск развития гипертонии (высокого кровяного давления). Людям с этим состоянием рекомендуется осторожно относиться к контактным видам спорта. Возможным осложнением в более позднем возрасте при односторонней почечной агенезии является фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), который приводит к нефротическому синдрому, потенциально из-за перегрузки клубочков.

Генетика

В 2008 году исследователи обнаружили аутосомно-доминантные мутации в генах *RET* и *GDNF*, связанные с почечной агенезией у неродственных мертворожденных плодов с использованием ПЦР и прямого анализа последовательности. В ходе исследования была секвенирована ДНК 33 мертворожденных плодов на наличие мутаций в генах *RET*, *GDNF* и *GFRA1*. У девятнадцати плодов диагностировали БРА, у десяти – УРА, а у 4 – врожденную дисплазию почек. У семи из 19 плодов с БРА была обнаружена мутация в гене *RET* (37%), в то время как у двух из десяти плодов с УРА – мутация (20%). У одного из плодов с УРА были выявлены две мутации в гене *RET* и одна мутация в гене *GDNF*. Мутации в гене *GFRA1* не были обнаружены. Однако результаты исследования Skinner et al. были поставлены под сомнение более поздним исследованием с большим количеством случаев. В этом исследовании был проанализирован 105 плодов. У 65 плодов диагностировали БРА, а у 24 – УРА с аномальным контралатеральным почкой. Мутации в гене *RET* были обнаружены только у семи плодов (6,6%). В 2014 году исследователи выявили аутосомно-рецессивные мутации в гене *ITGA8* у трех членов двух неродственных семей с использованием секвенирования экзома. Одна из семей была инбридинговой. В 2017 году исследователи идентифицировали наследственные аутосомно-доминантные мутации в гене *GREB1L* в двух неродственных семьях как причину как БРА, так и УРА, используя секвенирование экзома и прямой анализ последовательности. Это первое зарегистрированное генетическое поражение, связанное с активацией мишеней ретиноевой кислоты (RAR) и ассоциированное с почечной агенезией у человека. Исследователи обнаружили две различные мутации в гене *GREB1L*, каждая из которых была уникальна для соответствующей родословной. В общей сложности было проанализировано 23 человека из двух семей, у четырех из которых была БРА, а у пяти – УРА. Мутации в гене *GREB1L* были выявлены у всех пораженных лиц, а также у трех здоровых членов семьи, что демонстрирует неполную пенетрантность и вариабельную экспрессивность. Существуют сотни, а возможно, и тысячи генов, которые, при наличии определенного типа мутации, могут привести к почечной агенезии у человека. Вероятно, что каждый человек или семья, страдающие почечной агенезией, имеют уникальный ген или генетическую мутацию, вызывающую это состояние, из-за большого количества генов, критически важных для нормального развития почек. Хромосомные аномалии были ассоциированы с БРА в некоторых случаях (хромосомы 1, 2, 5 и 21), но эти аномалии не были унаследованы и не наблюдались в последующих случаях. Кроме того, не было сообщений о связи злоупотребления психоактивными веществами или факторов окружающей среды (высоковольтные линии электропередач, ртуть, проблемы с грунтовыми водами и т.д.) с повышенной частотой БРА или других причин последовательности Поттера. Однако почечная агенезия и другие причины последовательности олигогидрамниоса были связаны с рядом других состояний и синдромов, включая синдром Дауна, синдром Каллмана, бронхио-ото-ренальный синдром и другие.

In 2008 researchers found autosomal dominant mutations in the RET and GDNF genes to be linked to renal agenesis in unrelated stillborn fetuses through PCR and direct sequence analysis. In the study, DNA from 33 stillborn fetuses were sequenced for mutations in RET, GDNF and GFRA1. Nineteen of the fetuses had BRA, ten had URA and 4 had congenital renal dysplasia. Seven of the 19 BRA fetuses were found to have a mutation in the RET gene (37%), while two of the ten URA fetuses did (20%). One of the URA fetuses had two RET mutations and one GDNF mutation. There were no GFRA1 mutations found. However, the results of Skinner et al. study were questioned by a more recent study with a larger number of cases. In this study 105 fetuses were analyzed. Sixty five fetuses had BRA while 24 had URA with an abnormal contralateral kidney. Mutations in the RET gene were only found in seven of the fetuses (6.6%). In 2014 researchers found autosomal recessive mutations in ITGA8 in three members of two unrelated families utilizing Exome Sequencing. One of the families was consanguineous. In 2017 researchers identified heritable autosomal dominant mutations in the gene GREB1L in two unrelated families as being the cause of both BRA and URA utilizing Exome Sequencing and direct sequencing analysis. This is the first reported genetic lesion implicated in the activation of Retinoic Acid Receptor (RAR) Targets that has been associated with renal agenesis in humans. The researchers found two different GREB1L mutations, each being unique to their respective pedigrees. In total, there were 23 individuals analyzed between the two families, four of which had BRA and five of which had URA. GREB1L mutations were identified in all of the affected individuals as well as in three unaffected family members, demonstrating incomplete penetrance and variable expressivity. There are several hundred to perhaps several thousand genes that, if they had the right kind of mutation, could lead to renal agenesis in humans. It is possible that each individual or family experiencing renal agenesis has a unique gene or genetic mutation causing the condition due to the fact that there are so many genes that are critical to proper renal development. Chromosomal anomalies have been associated with BRA in certain cases (chromosomes 1, 2, 5 and 21), but these anomalies were not inherited and have not been observed in subsequent cases. Additionally, neither extreme substance abuse or environmental factors (high power line, mercury, ground water issues, etc.) have been reported to be linked to an increased incidence of BRA or other cause of Potter sequence. However, renal agenesis and other causes of oligohydramnios sequence have been linked to a number of other conditions and syndromes to include Down syndrome, Kallmann syndrome, branchio oto renal syndrome and others.

Распространенность

Распространенность одностороннего почечного агенеза в популяции составляет примерно 1 случай на 1000 человек. Двусторонний агенез встречается у 1 из примерно 2500 плодов.