Преимущество гетерозиготности: механизмы и примеры

Введение

Случай, когда наличие двух различных версий гена обеспечивает преимущество.

Преимущество гетерозигот описывает ситуацию, когда гетерозиготный генотип имеет более высокую относительную приспособленность, чем любой из гомозиготных доминантных или рецессивных генотипов. Локусы, демонстрирующие преимущество гетерозигот, составляют небольшую часть от общего числа локусов. Конкретный случай преимущества гетерозигот, обусловленный одним локусом, известен как свердоминирование. Свердоминирование – редкое явление в генетике, при котором фенотип гетерозиготы выходит за пределы фенотипического диапазона обоих гомозиготных родителей, и гетерозиготные особи обладают большей приспособленностью, чем гомозиготные. Полиморфизм может поддерживаться отбором, благоприятствующим гетерозиготам, и этот механизм используется для объяснения возникновения некоторых видов генетической изменчивости. Распространенным примером является случай, когда гетерозигота обеспечивает как преимущества, так и недостатки, в то время как оба гомозиготных генотипа несут в себе недостатки. Хорошо известным примером преимущества гетерозигот является ген, вовлеченный в серповидноклеточную анемию. Часто преимущества и недостатки, которые проявляются, довольно сложны, поскольку более одного гена может влиять на определенный признак или морф. Основные гены почти всегда обладают множественным эффектом (плейотропизмом), который может одновременно обеспечивать отдельные полезные и вредные признаки одному и тому же организму. В этом случае состояние окружающей среды организма определяет направление отбора, оказывая либо положительное, либо отрицательное воздействие на ген, пока не будет достигнуто равновесие, определяемое окружающей средой. Преимущество гетерозигот является основным механизмом гетерозиса, или «гибридной силы», которая представляет собой улучшенную или повышенную функцию любого биологического качества у гибридного потомства. Предыдущие исследования, сравнивающие показатели доминирования, свердоминирования и эпистаза (в основном у растений), показали, что в большинстве случаев преимущество гетерозигот было связано с комплементацией (или доминированием) – маскировкой вредных рецессивных аллелей аллелями дикого типа, как обсуждается в статьях «Гетерозис» и «Комплементация (генетика)», но также были получены данные о свердоминировании, особенно у риса, хотя оно также было зарегистрировано у мышей.

A heterozygote advantage describes the case in which the heterozygous genotype has a higher relative fitness than either the homozygous dominant or homozygous recessive genotype. Loci exhibiting heterozygote advantage are a small minority of loci. The specific case of heterozygote advantage due to a single locus is known as overdominance. Overdominance is a rare condition in genetics where the phenotype of the heterozygote lies outside of the phenotypical range of both homozygote parents, and heterozygous individuals have a higher fitness than homozygous individuals. Polymorphism can be maintained by selection favoring the heterozygote, and this mechanism is used to explain the occurrence of some kinds of genetic variability. A common example is the case where the heterozygote conveys both advantages and disadvantages, while both homozygotes convey a disadvantage. A well established case of heterozygote advantage is that of the gene involved in sickle cell anaemia. Often, the advantages and disadvantages conveyed are rather complicated, because more than one gene may influence a given trait or morph. Major genes almost always have multiple effects (pleiotropism), which can simultaneously convey separate advantageous traits and disadvantageous traits upon the same organism. In this instance, the state of the organism's environment will provide selection, with a net effect either favoring or working in opposition to the gene, until an environmentally determined equilibrium is reached. Heterozygote advantage is a major underlying mechanism for heterosis, or "hybrid vigor", which is the improved or increased function of any biological quality in a hybrid offspring. Previous research, comparing measures of dominance, overdominance and epistasis (mostly in plants), found that the majority of cases of heterozygote advantage were due to complementation (or dominance), the masking of deleterious recessive alleles by wild type alleles, as discussed in the articles Heterosis and Complementation (genetics), but there were also findings of overdominance, especially in rice. though also reported in mice.

В теории

Когда две популяции любого полового организма разделены и изолированы друг от друга, частоты вредных мутаций в этих популяциях будут различаться со временем под действием генетического дрейфа. Однако крайне маловероятно, что одни и те же вредные мутации станут распространенными в обеих популяциях после длительного периода разделения. Поскольку мутации, приводящие к потере функции, как правило, рецессивны (учитывая, что доминантные мутации этого типа обычно препятствуют размножению организма и, следовательно, передаче гена следующему поколению), результат любого скрещивания между двумя популяциями будет обладать большей жизнеспособностью, чем родительские формы. В данной статье рассматривается конкретный случай гетерозиготного преимущества, когда преимущество потомства от скрещивания обусловлено гетерозиготностью по одному конкретному локусу.

Экспериментальное подтверждение

Случаи преимущества как гомозигот, так и гетерозигот были продемонстрированы у нескольких организмов, включая человека. Первое экспериментальное подтверждение преимущества гетерозигот было получено на *Drosophila melanogaster* – плодовой мухе, которая является модельной системой для генетических исследований. В классическом исследовании мутации *ebony* Калмус показал, как полиморфизм может сохраняться в популяции благодаря преимуществу гетерозигот. Если бы единственным эффектом мутантного аллеля была слабость, то есть он приносил только недостатки, естественный отбор устранил бы эту версию гена, пока она не исчезла бы из популяции. Однако эта же мутация также обеспечивала преимущества, повышая жизнеспособность гетерозиготных особей. Гетерозиготы не проявляли недостатков гомозигот, но при этом приобретали повышенную жизнеспособность. Гомозиготный дикий тип был совершенно здоров, но не обладал повышенной жизнеспособностью гетерозигот и, следовательно, был в невыгодном положении по сравнению с ними в плане выживания и размножения. Эта мутация, которая на первый взгляд казалась вредной, давала гетерозиготам достаточно преимуществ, чтобы стать полезной, и поэтому оставалась в динамическом равновесии в генофонде. Калмус ввел мух с мутацией *ebony* в популяцию дикого типа. Аллель *ebony* сохранялся на протяжении многих поколений мух в исследовании, при частотах генотипов, варьировавшихся от 8% до 30%. В экспериментальных популяциях аллель *ebony* был более распространен и, следовательно, более выгоден, когда мухи выращивались при низких, сухих температурах, но менее выгоден в теплых, влажных условиях. Недостаток гетерозигот возникает, когда "у гетерозиготы общая приспособленность ниже, чем у любого из гомозигот". Недостаток гетерозигот встречается у млекопитающих, птиц и насекомых.

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия (СКА) – генетическое заболевание, вызванное наличием двух неполных рецессивных аллелей. Когда красные кровяные клетки человека с СКА подвергаются воздействию низкого содержания кислорода, они теряют свою нормальную круглую форму и приобретают серповидную форму. Эта деформация клеток может приводить к их закупорке в капиллярах, лишая другие части тела достаточного количества кислорода. Без лечения человек с СКА может страдать от болезненных периодических приступов, часто вызывающих повреждение внутренних органов, инсульты или анемию. Как правило, заболевание приводит к преждевременной смерти. Поскольку генетическое заболевание является неполностью рецессивным, человек с одним аллелем СКА и одним неповрежденным аллелем будет иметь "смешанный" фенотип: он не будет испытывать негативных проявлений болезни, но при этом будет являться носителем серповидноклеточной черты, при которой часть красных кровяных клеток подвергается легким эффектам СКА, недостаточным для причинения вреда. Люди с серповидноклеточной чертой также называются носителями: если у двух носителей рождается ребенок, существует 25% вероятность, что у него будет СКА, 50% вероятность, что он станет носителем, и 25% вероятность, что он не будет ни носителем, ни страдать от СКА. Если бы аллель СКА приносил только негативные последствия, его частота в популяции должна была бы снижаться из поколения в поколение, пока он не был бы устранен естественным отбором и случайностью. Однако убедительные доказательства указывают на то, что в регионах с постоянными вспышками малярии люди в гетерозиготном состоянии имеют явное преимущество (именно поэтому гетерозиготные аллели гораздо более распространены в этих регионах). Люди с серповидноклеточной чертой обладают устойчивостью к малярийной инфекции. Возбудитель малярии проводит часть своего жизненного цикла в красных кровяных клетках и вызывает аномальное снижение уровня кислорода в клетке. У носителей этого снижения достаточно, чтобы спровоцировать серповидноклеточную реакцию, что приводит к быстрому удалению инфицированных клеток из кровообращения и значительно ограничивает прогрессирование инфекции. Эти люди обладают высокой устойчивостью к инфекции и имеют больше шансов пережить вспышку. Однако люди с двумя аллелями СКА могут пережить малярию, но обычно умирают от генетического заболевания, если у них нет доступа к современной медицинской помощи. Люди с гомозиготным "нормальным" генотипом имеют больше шансов успешно передать свои гены, поскольку их потомство не подвержено риску СКА; однако они более восприимчивы к смерти от малярийной инфекции до того, как успеют передать свои гены. Эта устойчивость к инфекции является основной причиной, по которой аллель СКА и заболевание СКА все еще существуют. Наибольшая частота встречается в популяциях, где малярия была и часто остается серьезной проблемой. Примерно каждый десятый афроамериканец является носителем, поскольку их недавние предки происходят из регионов, пораженных малярией. Более высокая частота аллелей также наблюдается в других популяциях Африки, Индии, Средиземноморья и Ближнего Востока. По мере того как эффективное лечение малярии становится все более доступным для населения, пораженного малярией, ожидается снижение частоты аллелей СКА, при условии, что лечение СКА недоступно или лишь частично эффективно. Если эффективное лечение серповидноклеточной анемии станет доступным в той же степени, частота аллелей должна остаться на текущем уровне в этих популяциях. В данном контексте под "эффективностью лечения" понимается способность повышать репродуктивный успех, а не степень облегчения страданий.

Sickle cell anemia (SCA) is a genetic disorder caused by the presence of two incompletely recessive alleles. When a sufferer's red blood cells are exposed to low oxygen conditions, the cells lose their healthy round shape and become sickle shaped. This deformation of the cells can cause them to become lodged in capillaries, depriving other parts of the body of sufficient oxygen. When untreated, a person with SCA may suffer from painful periodic bouts, often causing damage to internal organs, strokes, or anemia. Typically, the disease results in premature death. Because the genetic disorder is incompletely recessive, a person with only one SCA allele and one unaffected allele will have a "mixed" phenotype: The sufferer will not experience the ill effects of the disease, yet will still possess a sickle cell trait, whereby some of the red blood cells undergo benign effects of SCA, but nothing severe enough to be harmful. Those afflicted with sickle cell trait are also known as carriers: If two carriers have a child, there is a 25% chance their child will have SCA, a 50% chance their child will be a carrier, and a 25% chance that the child will neither have SCA nor be a carrier. Were the presence of the SCA allele to confer only negative traits, its allele frequency would be expected to decrease generation after generation, until its presence were eliminated by selection and by chance. However, convincing evidence indicates, in areas with persistent malaria outbreaks, individuals with the heterozygous state have a distinct advantage (and this is why individuals with heterozygous alleles are far more common in these areas). Those with the benign sickle trait possess a resistance to malarial infection. The pathogen that causes the disease spends part of its cycle in the red blood cells and triggers an abnormal drop in oxygen levels in the cell. In carriers, this drop is sufficient to trigger the full sickle cell reaction, which leads to infected cells being rapidly removed from circulation and strongly limiting the infection's progress. These individuals have a great resistance to infection and have a greater chance of surviving outbreaks. However, those with two alleles for SCA may survive malaria, but will typically die from their genetic disease unless they have access to advanced medical care. Those of the homozygous "normal" or wild type case will have a greater chance of passing on their genes successfully, in that there is no chance of their offspring's suffering from SCA; yet, they are more susceptible to dying from malarial infection before they have a chance to pass on their genes. This resistance to infection is the main reason the SCA allele and SCA disease still exist. It is found in greatest frequency in populations where malaria was and often still is a serious problem. Approximately one in 10 African Americans is a carrier, as their recent ancestry is from malaria stricken regions. Other populations in Africa, India, the Mediterranean and the Middle East have higher allele frequencies, as well. As effective antimalarial treatment becomes increasingly available to malaria stricken populations, the allele frequency for SCA is expected to decrease, so long as SCA treatments are unavailable or only partially effective. If effective sickle cell anemia treatments become available to the same degree, allele frequencies should remain at their present levels in these populations. In this context, 'treatment effectiveness' refers to the reproductive fitness it grants, rather than the degree of suffering alleviation.

Кистозный фиброз

Кистозный фиброз (КФ) – аутосомно-рецессивное наследственное моногенное заболевание легких, потовых желез и пищеварительной системы. Это расстройство вызвано нарушением функции белка CFTR, который контролирует межмембранный транспорт ионов хлорида, что жизненно важно для поддержания водного баланса в организме. Нарушение функции белка приводит к образованию вязкой слизи в легких и кишечнике. До появления современной медицины дети, рожденные с КФ, жили всего несколько лет, но современные методы лечения позволяют им доживать до взрослого возраста. Однако даже у этих людей КФ обычно вызывает мужское бесплодие. Это наиболее распространенное генетическое заболевание среди людей европейского происхождения. Наличие одной мутации КФ может влиять на выживаемость людей, страдающих заболеваниями, связанными с потерей жидкости, как правило, из-за диареи. Наиболее распространенным из этих заболеваний является холера, которая начала уносить жизни европейцев спустя тысячелетия после того, как частота мутации КФ уже установилась в популяции. Другим заболеванием, от которого КФ может защищать, является брюшной тиф. Люди, страдающие холерой, часто умирали от обезвоживания из-за потери воды в кишечнике. Для изучения устойчивости к холере использовалась мышиная модель КФ, и результаты были опубликованы в журнале Science в 1994 году (Gabriel, et al.). У гетерозиготных (носителей) мышей наблюдалась менее выраженная секреторная диарея, чем у нормальных, не являющихся носителями мышей. Таким образом, некоторое время казалось, что устойчивость к холере объясняет селективное преимущество носительства КФ и высокую частоту встречаемости этого состояния. Эта теория подверглась сомнению. Хогенауэр и соавторы оспорили эту популярную теорию, проведя исследование на людях. Предыдущие данные основывались исключительно на экспериментах с мышами. Авторы обнаружили, что состояние гетерозиготы не отличалось от состояния неносителя. Другая теория, объясняющая распространенность мутации КФ, заключается в том, что она обеспечивает устойчивость к туберкулезу. Туберкулез был причиной 20% всех смертей в Европе в период с 1600 по 1900 год, поэтому даже частичная защита от этого заболевания может объяснить текущую частоту гена. Самая последняя гипотеза, опубликованная в журнале "Journal of Theoretical Biology", предполагает, что наличие одной мутации КФ давало респираторное преимущество ранним европейцам, мигрировавшим на север в пынные земли, оставленные после последнего ледникового максимума. По состоянию на 2016 год селективное давление, поддерживающее высокую распространенность мутаций КФ, остается неясным и может быть обусловлено генетическим дрейфом, а не селективным преимуществом. Примерно каждый 25-й человек европейского происхождения является носителем мутации, а каждый 2500-3000-й новорожденный страдает от кистозного фиброза.

Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive hereditary monogenic disease of the lungs, sweat glands and digestive system. The disorder is caused by the malfunction of the CFTR protein, which controls intermembrane transport of chloride ions, which is vital to maintaining equilibrium of water in the body. The malfunctioning protein causes viscous mucus to form in the lungs and intestinal tract. Before modern times, children born with CF would have a life expectancy of only a few years, but modern medicine has made it possible for these people to live into adulthood. However, even in these individuals, CF typically causes male infertility. It is the most common genetic disease among people of European descent. The presence of a single CF mutation may influence survival of people affected by diseases involving loss of body fluid, typically due to diarrhea. The most common of these maladies is cholera, which only began killing Europeans millennia after the CF mutation frequency was already established in the population. Another such disease that CF may protect against is typhoid. Those with cholera would often die of dehydration due to intestinal water losses. A mouse model of CF was used to study resistance to cholera, and the results were published in Science in 1994 (Gabriel, et al.). The heterozygote (carrier) mouse had less secretory diarrhea than normal, noncarrier mice. Thus, it appeared for a time that resistance to cholera explained the selective advantage to being a carrier for CF and why the carrier state was so frequent. This theory has been called into question. Hogenauer, et al. have challenged this popular theory with a human study. Prior data were based solely on mouse experiments. These authors found the heterozygote state was indistinguishable from the noncarrier state. Another theory for the prevalence of the CF mutation is that it provides resistance to tuberculosis. Tuberculosis was responsible for 20% of all European deaths between 1600 and 1900, so even partial protection against the disease could account for the current gene frequency. The most recent hypothesis, published in the Journal of Theoretical Biology, proposed having a single CF mutation granted respiratory advantage for early Europeans migrating north into the dusty wasteland left by the Last Glacial Maximum. As of 2016, the selective pressure for the high gene prevalence of CF mutations is still uncertain, and may be due to an unbiased genetic drift rather than a selective advantage. Approximately one in 25 persons of European descent is a carrier of the disease, and one in 2500 to 3000 children born is affected by Cystic fibrosis.

Триозофосфат изомераза

Триозофосфат изомераза (ТФИ) является ключевым ферментом гликолиза, основного пути получения энергии клетками посредством метаболизма сахаров. У человека определенные мутации в этом ферменте, влияющие на димеризацию белка, вызывают редкое заболевание – дефицит триозофосфат изомеразы. Другие мутации, инактивирующие фермент (= нуль-аллели), приводят к летальному исходу при гомозиготном наследовании (наличие двух дефектных копий гена ТФИ), но не проявляют явных эффектов у гетерозигот (одна дефектная и одна нормальная копия). Однако частота встречаемости гетерозиготных нуль-аллелей значительно выше ожидаемой, что свидетельствует о гетерозиготном преимуществе для нуль-аллелей ТФИ. Причина этого явления неизвестна, однако новые научные данные указывают на то, что клетки с пониженной активностью ТФИ обладают большей устойчивостью к окислительному стрессу. PlosOne, декабрь 2006.

Резистентность к инфекции вирусом гепатита С

Существуют данные, свидетельствующие о том, что генетическая гетерозиготность у людей обеспечивает повышенную устойчивость к определенным вирусным инфекциям. Среди пациентов, инфицированных HCV, наблюдается значительно более низкий уровень гетерозиготности HLA DRB1, чем среди неинфицированных. Различия были более выражены при анализе аллелей, представленных в виде функциональных супертипов (P = 1,05 × 10−6), чем при анализе аллелей, представленных в виде генотипов с низким разрешением (P = 1,99 × 10−3). Эти результаты подтверждают, что гетерозиготность дает преимущество носителям различных аллелей HLA DRB1 супертипа в отношении замедления прогрессирования инфекции HCV до терминальной стадии заболевания печени, что было установлено в ходе крупномасштабного, долгосрочного исследования.

Гетерозиготность MHC и человеческие запахи

Многочисленные исследования показали, что в двойных слепых экспериментах самки предпочитают запах самцов, гетерозиготных по всем трем локусам главного комплекса гистосовместимости (МГК). Причины, предложенные для объяснения этих результатов, носят спекулятивный характер; однако предполагается, что гетерозиготность по локусам МГК приводит к большему разнообразию аллелей, способных бороться с более широким спектром заболеваний, что потенциально повышает выживаемость при различных инфекционных болезнях. Данное предположение было проверено в эксперименте, который продемонстрировал, что у мышей, полученных в результате аутбридинга и обладающих гетерозиготностью по МГК, наблюдалось улучшение здоровья и повышение выживаемости при заражении несколькими штаммами инфекций.

БАФФ и аутоиммунные заболевания

Активирующий фактор В-клеток (BAFF) — это цитокин, кодируемый геном TNFSF13B. Вариант гена, содержащий делецию (GCTGT→A), приводит к образованию более короткого транскрипта мРНК, который не подвергается деградации микроРНК, что повышает экспрессию BAFF и, как следствие, усиливает гуморальный иммунный ответ. Этот вариант ассоциирован с системной красной волчанкой и рассеянным склерозом, однако гетерозиготные носители этого варианта обладают сниженной восприимчивостью к инфекции малярией.

Кардиометаболические заболевания

Варианты MAP3K5, родственного киназе, ассоциированы с продолжительностью жизни. В исследовании среди японских американцев гомозиготные особи демонстрируют более длительную продолжительность жизни, чем гетерозиготные, что свидетельствует о преимуществе гомозиготности.