Рибавирин: Антивирусный препарат и его применение.

Введение

Антивирусный препарат

| bioavailability = 64%
| protein bound = 0% Несмотря на широкое применение, начиная с 2010-х годов, его эффективность в лечении вирусных инфекций, при которых он исторически назначался, подвергается сомнению. Механизм действия рибавирина полностью не выяснен. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Доступен в виде дженериков. Его эффективность вызывает вопросы: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выдало предупреждение о его использовании в качестве монотерапии (единственного препарата) при хроническом гепатите С, поэтому в Соединенных Штатах его можно назначать только в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Его эффективность против других вирусов, включая вирусы, вызывающие вирусные геморрагические лихорадки, не была окончательно доказана, и он не одобрен в Соединенных Штатах для лечения вирусов, отличных от ВГС.

Гепатит С

При хроническом гепатите С пероральная форма (капсулы или таблетки) рибавирина используется только в комбинации с пегилированным интерфероном альфа. Статины могут повысить эффективность этой комбинации в лечении гепатита С. По возможности проводится генотипирование конкретного вирусного штамма; рибавирин используется только в качестве адъюванта с повышением дозы к определенным комбинациям генотипов и других препаратов. Острая инфекция гепатита С (в течение первых 6 месяцев) часто не требует немедленного лечения, поскольку многие инфекции в конечном итоге разрешаются самостоятельно. При принятии решения о лечении острой формы гепатита С рибавирин может использоваться в качестве дополнения к различным комбинациям лекарственных средств. Институт медицинских исследований инфекционных заболеваний армии США (USAMRIID) отмечает, что "рибавирин обладает низкой активностью in vitro и in vivo против филовирусов (Эбола и Марбург) и флавирусов (денге, желтая лихорадка, омская геморрагическая лихорадка и болезнь леса Киасанур)". В прошлом аэрозольная форма применялась для лечения заболеваний, связанных с респираторно-синцитиальным вирусом, у детей, хотя доказательства, подтверждающие это, достаточно слабы. Несмотря на вопросы, касающиеся его эффективности, рибавирин остается единственным известным противовирусным препаратом, эффективным при лечении лихорадки Ласса. Он используется (в комбинации с кетамином, мидазоламом и амантадином) для лечения бешенства.

Экспериментальное использование

Экспериментальные данные указывают на то, что рибавирин может проявлять полезную активность против вируса собачьей чумы и поксвирусов. Рибавирин также использовался для лечения вируса простого герпеса. Одно небольшое исследование показало, что лечение рибавирином снижает тяжесть герпетических высыпаний и способствует выздоровлению по сравнению с лечением плацебо. Другое исследование выявило, что рибавирин потенцирует противовирусное действие ацикловира. Существует определенный интерес к его возможному применению для лечения раковых заболеваний с повышенным уровнем эукариотического фактора инициации трансляции eIF4E, особенно острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), а также рака головы и шеи. Рибавирин воздействовал на eIF4E у пациентов с ОМЛ в исследованиях монотерапии и комбинированной терапии, что соответствовало объективным клиническим ответам, включая полную ремиссию. Рибавирин не следует применять одновременно с зидовудином из-за повышенного риска анемии; также следует избегать одновременного применения с диданозином из-за повышенного риска митохондриальной токсичности.

Механизмы действия

Это аналог гуанозина (рибонуклеиновой кислоты), используемый для прекращения синтеза вирусной РНК и вирусного «кэппирования» мРНК, следовательно, это аналог нуклеозида. Рибавирин является пролекарством, которое после метаболизма напоминает пуриновые нуклеотиды РНК. В этой форме он вмешивается в метаболизм РНК, необходимый для вирусной репликации. Предложено более пяти прямых и косвенных механизмов его действия. Фермент инозинтрифосфатпирофосфатаза (ITPase) дефосфорилирует рибавиринтрифосфат in vitro до рибавиринмонофосфата, а пониженная ферментативная активность ITPase, наблюдаемая у 30% людей, усиливает мутагенез вируса гепатита С.

РНК-вирусы

Амидная группа рибавирина может заставлять это нуклеозидное лекарственное средство напоминать аденозин или гуанозин, в зависимости от конформации. По этой причине, при включении рибавирина в РНК в качестве аналога аденина или гуанина, он одинаково эффективно спаривается с урацилом или цитозином, вызывая мутации в процессе репликации, зависящей от РНК, у РНК-вирусов. Такая гипермутация может быть летальной для РНК-вирусов.

ДНК-вирусы

Ни один из этих механизмов не объясняет эффект рибавирина на многие ДНК-вирусы, что остаётся загадкой, особенно в свете полной неактивности 2'-дезоксирибозного аналога рибавирина, что указывает на то, что препарат действует исключительно как имитатор нуклеозидов РНК, но никак не ДНК. Рибавирин 5'-монофосфат ингибирует клеточную инозинмонофосфатдегидрогеназу, тем самым снижая концентрацию внутриклеточного ГТФ.

Целевая терапия eIF4E при раке

Фактор инициации трансляции у эукариотов eIF4E выполняет множество ролей в метаболизме РНК, при этом трансляция является наиболее изученной. Биофизические и ЯМР-исследования впервые показали, что рибавирин напрямую связывается с eIF4E, предоставляя дополнительный механизм его действия. RTP связывается с eIF4E в его участке связывания кап, как было установлено с помощью ЯМР. У пациентов с ОМЛ, получавших рибавирин, рибавирин блокировал ядерный импорт eIF4E, вмешиваясь во взаимодействие с его ядерным импортером Importin 8, тем самым снижая его ядерную активность. Клинический рецидив у пациентов с ОМЛ соответствовал прекращению связывания рибавирина, что приводило к повторному проникновению eIF4E в ядро и восстановлению его ядерной активности. Эти исследования были проведены учеными из International Chemical and Nuclear Corporation, включая Робертса А. Смита, Джозефа Т. Витковски и Роланда К. Робинса. Сообщалось, что рибавирин проявлял активность против различных РНК- и ДНК-вирусов в культуре и на животных, не вызывая при этом значительной токсичности в контексте химиотерапии рака. К концу 1970-х годов программа "Вирус и рак" была признана в основном неудачной, и разработка препарата была прекращена. После того, как правительство США объявило в 1984 году, что СПИД вызывается ретровирусом, препараты, изучавшиеся в рамках программы "Вирус и рак", и ее фокус на ретровирусах были пересмотрены. Хотя FDA впервые одобрило рибавирин в качестве противовирусного препарата в 1986 году, он не был показан к применению для лечения ВИЧ или СПИДа. В результате многие люди с СПИДом пытались приобрести рибавирин на черном рынке через клубы покупателей. Препарат был одобрен для исследовательского применения против хантавируса в США в 1993 году, но результаты нерандомизированного неконтролируемого исследования оказались неутешительными: 71% пациентов стали анемичными, а 47% умерли. В 2002 году, во время вспышки SARS, первоначальные предположения были сосредоточены на рибавирине как на возможном средстве против SARS. Ранние протоколы, принятые в Гонконге, использовали подход "ударь сильно и ударь рано", заключавшийся в лечении SARS высокими дозами стероидов и рибавирина, не одобренных для этой цели. К сожалению, впоследствии выяснилось, что этот несистематический подход был в лучшем случае неэффективным, а в худшем – смертельным, и многие смерти были связаны с SARS, вызванным токсичностью рибавирина.

The eukaryotic translation initiation factor eIF4E plays multiple roles in RNA metabolism with translation being the best described. Biophysical and NMR studies first revealed that ribavirin directly bound the eIF4E, providing another mechanism for its action. RTP binds to eIF4E in its cap binding site as observed by NMR. In AML patients treated with ribavirin, ribavirin blocked the nuclear import of eIF4E through interfering with its interaction with its nuclear importer, Importin 8, thereby impairing its nuclear activities. Clinical relapse in AML patients corresponded to loss of ribavirin binding leading to nuclear re entry of eIF4E and re emergence of its nuclear activities. This was done by researchers from International Chemical and Nuclear Corporation including Roberts A. Smith, Joseph T. Witkovski and Roland K. Robins. It was reported that ribavirin was active against a variety of RNA and DNA viruses in culture and in animals, without undue toxicity in the context of cancer chemotherapies. By the late 1970s, the Virus Cancer program was widely considered a failure, and the drug development was abandoned. After the US Government announced that AIDS was caused by a retrovirus in 1984, drugs examined during the Virus Cancer program and its focus on retroviruses were re examined. Although the FDA first approved ribavirin as an antiviral in 1986, it was not indicated to treat HIV or AIDS. As a result, many people with AIDS sought to obtain black market ribavirin via buyer's clubs. The drug was approved for investigational use against hantavirus in the United States in 1993, but the results from a non randomized uncontrolled trial were not encouraging: 71% of recipients became anemic and 47% died. In 2002 with the SARS outbreak, early speculation focused on Ribavirin as a possible anti SARS agent. Early protocols adopted in Hong Kong adopted a "Hit Hard Hit Early" approach treating SARS with high doses of off label steroids and Ribavirin. Unfortunately, it later turned out this haphazard approach was at best ineffective and at worst fatal, with many deaths attributed to SARS caused by ribavirin toxicity.

Имена

Рибавирин является INN и USAN, а трибавирин – BAN. Торговые названия генерических форм включают Copegus, Ribasphere, Rebetol. Важно отметить, что два природных соединения с такой структурой имидазол-рибозида уже были известны: замещение в 5'-положении гидроксильной группой (OH) приводит к пиразофурину, антибиотику с противовирусной активностью, но с неприемлемой токсичностью, а замещение аминогруппой приводит к природному прекурсору синтеза пуринов – 5-аминоимидазол-4-карбоксамиду-1-β-D-рибофуранозиду (AICAR), обладающему лишь умеренными противовирусными свойствами.

Тарибавирин

Самым успешным производным рибавирина на сегодняшний день является 3-карбоксамидиновый производный исходного 3-карбоксамида, впервые сообщенный в 1973 году Дж. Т. Витковски и соавторами, и в настоящее время известный как тарибавирин (ранее назывался "вирамидин" и "рибамидин"). Этот препарат демонстрирует аналогичный спектр противовирусной активности, что и рибавирин, что неудивительно, поскольку теперь известно, что он является пролекарством рибавирина. Однако, тарибавирин обладает полезными свойствами, такими как меньшее улавливание эритроцитами и более эффективное нацеливание на печень, по сравнению с рибавирином. Первое свойство обусловлено основным амидиновым фрагментом тарибавирина, который препятствует проникновению препарата в эритроциты, а второе, вероятно, связано с повышенной концентрацией ферментов, преобразующих амидин в амид, в ткани печени. Тарибавирин успешно завершил клинические испытания III фазы на людях в 2012 году.