Введение
Медицинское ведение ВИЧ/СПИДа
Ведение ВИЧ/СПИДа обычно включает использование нескольких антиретровирусных препаратов в качестве стратегии контроля ВИЧ-инфекции. Существует несколько классов антиретровирусных препаратов, воздействующих на различные стадии жизненного цикла ВИЧ. Использование нескольких препаратов, действующих на разные вирусные мишени, известно как высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). ВААРТ снижает общую вирусную нагрузку у пациента, поддерживает функцию иммунной системы и предотвращает оппортунистические инфекции, которые часто приводят к смерти. Как отмечалось в другом комментарии в журнале "The Lancet", "вместо лечения острых и потенциально угрожающих жизни осложнений, врачи теперь сталкиваются с ведением хронического заболевания, которое при отсутствии излечения будет сохраняться на протяжении многих десятилетий". Министерство здравоохранения и социальных служб США и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендуют предлагать антиретровирусную терапию всем пациентам с ВИЧ.
Классы лекарств
Существует шесть классов лекарственных препаратов, которые обычно используются в комбинации для лечения ВИЧ-инфекции. Антиретровирусные препараты (АРВ) в основном классифицируются по фазе жизненного цикла ретровируса, которую они подавляют. Типичные комбинации включают два ингибитора нуклеозидной обратной транскриптазы (НРТИ) в качестве "основы" вместе с одним ингибитором ненуклеозидной обратной транскриптазы (ННРТИ), ингибитором протеазы (ПИ) или ингибиторами интегразы (также известными как ингибиторы переноса цепи нуклеотидов интегразой или ИНСТИ) в качестве "дополнения".
Ингибиторы проникновения
Ингибиторы проникновения (или ингибиторы слияния) препятствуют связыванию, слиянию и проникновению ВИЧ-1 в клетку-хозяина, блокируя одну из нескольких мишеней. В этом классе доступны маравирок, энфувиртид и ибализумаб. Маравирок действует, воздействуя на CCR5 – корецептор, расположенный на человеческих Т-хелперах. При применении этого препарата следует соблюдать осторожность из-за возможного изменения тропизма, позволяющего ВИЧ использовать альтернативный корецептор, такой как CXCR4. Ибализумаб эффективен против вирусов ВИЧ с тропизмом к CCR5 и CXCR4. В редких случаях у людей может наблюдаться мутация в гене CCR5-дельта, приводящая к нефункциональному корецептору CCR5 и, как следствие, к устойчивости или замедлению прогрессирования заболевания. Однако, как упоминалось ранее, это может быть преодолено, если доминирующим становится вариант ВИЧ, использующий CXCR4. Для предотвращения слияния вируса с мембраной клетки-хозяина можно использовать энфувиртид. Энфувиртид – это пептидный препарат, который вводится инъекционно и действует, взаимодействуя с N-концевым гептарепитом gp41 ВИЧ, образуя неактивный гетерошестиспиральный комплекс, тем самым предотвращая инфицирование клеток-хозяев.
Ингибиторы нуклеозидной/нуклеотидной обратной транскриптазы
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НТОТ) являются аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, которые подавляют обратную транскрипцию. ВИЧ – это РНК-вирус, поэтому он не может быть интегрирован в ДНК в ядре клетки человека, пока не будет предварительно «обратно» транскрибирован в ДНК. Поскольку преобразование РНК в ДНК не происходит естественным образом в клетках млекопитающих, оно осуществляется вирусным белком – обратной транскриптазой, что делает его избирательной мишенью для ингибирования. НИОТ являются терминаторами цепи. После включения НИОТ в цепь ДНК отсутствие у них 3'-ОН группы предотвращает последующее присоединение других нуклеозидов. И НИОТ, и НТОТ действуют как конкурентные ингибиторы субстратов. Примеры НИОТ включают зидовудин, абакавир, ламивудин, эмтрицитабин, а НТОТ – тенофовир и адефовир.
Ингибиторы реверсной транскриптазы, не нуклеозидные
Ингибиторы ненуклеозидных обратных транскриптаз (ННРТИ) ингибируют обратную транскриптазу, связываясь с аллостерическим центром фермента; ННРТИ действуют как неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы. ННРТИ влияют на взаимодействие обратной транскриптазы с субстратом (нуклеотидами), связываясь вблизи активного центра. ННРТИ можно классифицировать на препараты первого и второго поколений. К препаратам первого поколения относятся невирапин и эфавиренз. К препаратам второго поколения относятся этаравирин и рилпивирин.
Ингибиторы протеазы
Ингибиторы протеазы блокируют вирусный фермент протеазу, необходимый для продукции зрелых вирионов при почковании с мембраны клетки-хозяина. В частности, эти препараты предотвращают расщепление белков-предшественников gag и gag/pol. Вирусные частицы, образующиеся в присутствии ингибиторов протеазы, дефектны и преимущественно неинфициозны. Примерами ингибиторов протеазы ВИЧ являются лопинавир, индинавир, нельфинавир, ампренавир и ритонавир. Дарунавир и атазанавир рекомендуются в качестве препаратов первой линии терапии. Резистентность к некоторым ингибиторам протеазы высока. Разработаны препараты второго поколения, эффективные против вариантов ВИЧ, устойчивых к другим препаратам. ВИЧ не обладает ферментами коррекции, способными исправлять ошибки, возникающие при обратной транскрипции РНК в ДНК. Его короткий жизненный цикл и высокая частота ошибок приводят к быстрой мутации вируса и, как следствие, к высокой генетической изменчивости. Большинство мутаций либо менее жизнеспособны, чем исходный вирус (часто утрачивая способность к репликации), либо не дают никакого преимущества, однако некоторые из них обладают селективным преимуществом перед исходным вирусом и могут позволить им обходить защитные механизмы, такие как иммунная система человека и антиретровирусные препараты. Чем больше активных копий вируса, тем выше вероятность появления устойчивого к антиретровирусным препаратам варианта. При неправильном применении антиретровирусных препаратов мультирезистентные штаммы могут очень быстро стать доминирующими генотипами. В период до появления множества классов препаратов (до 1997 года) ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин и ламивудин использовались последовательно или в комбинации, что приводило к развитию мутаций, обуславливающих устойчивость к нескольким препаратам. В отличие от этого, антиретровирусная комбинированная терапия предотвращает развитие резистентности, создавая множественные препятствия для репликации ВИЧ. Это снижает вирусную нагрузку и уменьшает вероятность появления доминирующей мутации. Комбинации антиретровирусных препаратов подвержены как положительному, так и отрицательному синергизму, что ограничивает количество эффективных комбинаций. В связи с тенденцией ВИЧ к мутациям, у пациентов, начавших антиретровирусную терапию, может развиться резистентность при нерегулярном приеме препаратов. С другой стороны, пациенты, регулярно принимающие лекарства, могут оставаться на одном режиме без развития резистентности. Разработано более 20 комбинированных антиретровирусных препаратов с фиксированной дозой. Это значительно облегчает прием препаратов, что, в свою очередь, повышает приверженность к лечению и, следовательно, его эффективность в долгосрочной перспективе.
Дополнительное лечение
Хотя антиретровирусная терапия помогла улучшить качество жизни людей, живущих с ВИЧ, сохраняется необходимость поиска других способов дальнейшего снижения бремени заболевания. Одной из таких потенциальных стратегий, которая изучалась, было добавление интерлейкина-2 в качестве дополнения к антиретровирусной терапии для взрослых, инфицированных ВИЧ. Кокрейновский обзор включил 25 рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в шести странах. Исследователи обнаружили, что интерлейкин-2 повышает уровень CD4-иммунных клеток, но не оказывает влияния на смертность и частоту возникновения других инфекций. Более того, вероятно увеличение числа побочных эффектов при применении интерлейкина-2. Результаты этого обзора не поддерживают использование интерлейкина-2 в качестве дополнительного лечения к антиретровирусной терапии для взрослых, инфицированных ВИЧ.
Начало антиретровирусной терапии
С течением времени рекомендации по лечению антиретровирусными препаратами менялись. До 1987 года антиретровирусные препараты были недоступны, и лечение заключалось в терапии осложнений, вызванных оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями. После появления антиретровирусных препаратов большинство врачей согласились, что ВИЧ-положительные пациенты с низким уровнем CD4 должны получать лечение, однако не было достигнуто единого мнения относительно лечения пациентов с высоким уровнем CD4. В апреле 1995 года компании Merck и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний начали набор пациентов для исследования, оценивающего эффективность трехкомпонентной схемы, включающей ингибитор протеазы индинавир и два нуклеозидных аналога. Последующие обзоры в конце 1990-х и начале 2000-х годов показали, что этот подход "ударь сильно, ударь рано" сопряжен со значительным риском увеличения побочных эффектов и развития множественной лекарственной устойчивости, и от него в значительной степени отказались. Единственным консенсусом было лечение пациентов с выраженной иммуносупрессией (уровень CD4 менее 350/мкл). В то время лечение антиретровирусными препаратами было дорогостоящим, его стоимость варьировалась от 10 000 до 15 000 долларов в год. Время начала терапии по-прежнему остается ключевым вопросом в медицинском сообществе, хотя недавние исследования внесли больше ясности. В исследовании NA ACCORD наблюдались пациенты, начавшие антиретровирусную терапию при уровне CD4 менее 500 или менее 350, и было показано, что у пациентов, начавших АРТ при более низком уровне CD4, риск смерти увеличился на 69%. Исследования TEMPRANO также показали, что пациенты жили дольше, если начинали принимать антиретровирусные препараты в момент постановки диагноза, а не ждали снижения уровня CD4 до определенного уровня. Другие аргументы в пользу более раннего начала терапии заключаются в том, что у пациентов, начинающих терапию позже, наблюдается меньшее восстановление иммунной системы, а более высокий уровень CD4 связан с меньшим риском развития рака. Европейское агентство лекарственных средств (EMA) рекомендовало выдать разрешения на продажу двух новых антиретровирусных (АРВ) препаратов: рилпивирина (Rekambys) и каботегравира (Vocabria), которые будут использоваться в комбинации для лечения людей с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Эти два препарата являются первыми АРВ-препаратами, выпускаемыми в форме инъекций пролонгированного действия. Показано, что это приводит к значительному снижению передачи ВИЧ, когда один из партнеров с подавленной вирусной нагрузкой (<50 копий/мл) вступает в половые отношения с ВИЧ-отрицательным партнером. В клиническом исследовании HPTN 052 планировалось наблюдение за 1763 серодискордантными гетеросексуальными парами в девяти странах в течение не менее 10 лет. Обе группы получали информацию о профилактике передачи ВИЧ и использовании презервативов, но только одна группа получала АРТ. Исследование было досрочно прекращено (через 1,7 года) по этическим соображениям, когда стало ясно, что противовирусное лечение обеспечивает значительную защиту. Из 28 пар, в которых произошла перекрестная инфекция, во всех, кроме одной, инфекция произошла в контрольной группе, что соответствует снижению риска передачи на 96% при лечении АРТ. Единственный случай передачи в экспериментальной группе произошел в начале лечения АРТ, до того, как вирусная нагрузка, вероятно, была подавлена. Предоперационная профилактика (PrEP) обеспечивает ВИЧ-отрицательных людей лекарственными препаратами в сочетании с обучением безопасному сексу и регулярным скринингом на ВИЧ/ИППП для снижения риска заражения ВИЧ. В 2011 году журнал Science назвал лечение в качестве профилактики "Прорывом года". В июле 2016 года Кампания по доступу к профилактике разработала консенсусный документ, который был одобрен более чем 400 организациями в 58 странах. В этом документе утверждается, что риск передачи ВИЧ от человека, живущего с ВИЧ, у которого в течение не менее шести месяцев не обнаруживается вирус, пренебрежимо мал или отсутствует, при этом "пренебрежимо малый" определяется как "слишком малый или незначительный, чтобы его учитывать". Председатель Британской ассоциации по ВИЧ (BHIVA) Хлоя Оркин заявила в июле 2017 года, что "не должно быть никаких сомнений в четком и простом сообщении о том, что человек с устойчивым, неопределяемым уровнем вируса ВИЧ в крови не может передать ВИЧ своим сексуальным партнерам". В заключение, как указано в рекомендациях ВОЗ по лечению ВИЧ, "Современные схемы АРТ, даже в самых бедных странах, безопаснее, проще, эффективнее и доступнее, чем когда-либо прежде". Эксперты пришли к единому мнению, что после начала антиретровирусной терапии ее никогда не следует прекращать. Это связано с тем, что селективное давление неполной супрессии вирусной репликации в присутствии лекарственной терапии приводит к избирательному подавлению более чувствительных к лекарствам штаммов. Это позволяет лекарственно-устойчивым штаммам стать доминирующими. В свою очередь, это затрудняет лечение инфицированного человека, а также любого, кого он заражает.
Источники рекомендаций
В развитых странах существует несколько клинических рекомендаций по лечению взрослых, инфицированных ВИЧ-1, то есть в странах, где доступно большинство или все виды терапии и лабораторных исследований. В Соединенных Штатах действуют рекомендации Международного общества по борьбе со СПИДом – США (IAS USA) (некоммерческая организация в США, зарегистрированная по статье 501(c)(3)) и Министерства здравоохранения и социальных служб правительства США. Для стран с ограниченными ресурсами большинство национальных рекомендаций в значительной степени основаны на рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В Великобритании на момент начала лечения у 11,8% пациентов отмечалась умеренная или высокая устойчивость к комбинации эфавиренза + зидовудина + ламивудина, а у 6,4% – к комбинации ставудина + ламивудина + невирапина. В США в 2005 году у 10,8% пациентов из одной когорты, ранее не получавших АРТ, была выявлена как минимум одна мутация, обуславливающая устойчивость. Различные исследования, проведенные в разных регионах мира, показали рост или стабилизацию показателей устойчивости к началу лечения в период развития эффективной антиретровирусной терапии. Проведение тестирования на устойчивость к началу лечения позволяет подобрать индивидуальную комбинацию антиретровирусных препаратов, наиболее вероятно эффективную для каждого пациента.
Беременные женщины
Цели лечения беременных женщин включают те же преимущества для матери, что и для других инфицированных взрослых, а также предотвращение передачи инфекции ее ребенку. Риск передачи вируса от матери ребенку пропорционален плазменной вирусной нагрузке матери. У нелеченных матерей с вирусной нагрузкой > 100 000 копий/мл риск передачи вируса превышает 50%. Риск при вирусной нагрузке < 1000 копий/мл составляет менее 1%. Для существенного снижения риска передачи инфекции рекомендуется АРТ для матерей до, во время и после родов, а также для матерей и младенцев после родов. Способ родоразрешения также важен: запланированное кесарево сечение сопряжено с меньшим риском, чем вагинальные роды или экстренное кесарево сечение. ВОЗ сопоставляет низкий риск передачи инфекции при грудном вскармливании у женщин, получающих АРТ, с преимуществами грудного вскармливания в плане профилактики диареи, пневмонии и недоедания. Также настоятельно рекомендуется профилактическое применение АРТ для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Это означает, что доля людей, живущих с ВИЧ, в настоящее время составляет более зрелую возрастную группу, и продолжаются исследования уникальных аспектов ВИЧ-инфекции у пожилых людей. Имеются данные о том, что у пожилых людей с ВИЧ-инфекцией наблюдается менее выраженный CD4-ответ на терапию, но они с большей вероятностью достигают неопределяемых уровней вируса. Однако не все исследования выявили различия в ответе на терапию. В руководствах отсутствуют отдельные рекомендации по лечению пожилых людей, но важно учитывать, что пожилые пациенты чаще принимают несколько препаратов, не связанных с ВИЧ, и необходимо учитывать лекарственные взаимодействия с любыми потенциальными препаратами для лечения ВИЧ. Также отмечается увеличение частоты ВИЧ-ассоциированных состояний, не относящихся к СПИДу (HANA), таких как сердечные заболевания, заболевания печени и деменция, которые являются многофакторными осложнениями ВИЧ, связанными с образом жизни, сопутствующими инфекциями, такими как гепатит B, гепатит C и вирус папилломы человека (ВПЧ), а также с лечением ВИЧ. Распространенность тяжелой депрессии выше среди людей, живущих с ВИЧ, по сравнению с общей популяцией, что может негативно влиять на антиретровирусную терапию. В систематическом обзоре исследователи Cochrane оценили, может ли назначение антидепрессантов взрослым, живущим с ВИЧ и депрессией, улучшить состояние при депрессии. Стоимость: ВОЗ ведет базу данных мировых цен на АРТ, которые значительно снизились в последние годы по мере истечения срока действия патентов на все большее количество препаратов первой линии. В Южной Африке была внедрена комбинированная терапия в одной таблетке, принимаемой один раз в день, стоимостью всего 10 долларов США на пациента в месяц. Одно исследование 2013 года оценило общую экономию затрат на АРТ-терапию в Южной Африке благодаря снижению передачи вируса. В Соединенных Штатах новые запатентованные схемы лечения могут стоить до 28 500 долларов США на пациента в год. Общественное здравоохранение: у людей, не соблюдающих режим приема антиретровирусных препаратов, могут развиться штаммы, устойчивые ко многим лекарствам, которые могут передаваться другим.
Вирусологический ответ
Основная цель АРТ – подавление вирусной нагрузки до неопределяемого уровня (<50 копий/мл). Мониторинг вирусной нагрузки является наиболее важным предиктором ответа на лечение АРТ. Отсутствие подавления вирусной нагрузки на фоне АРТ называется вирусологическим провалом. Уровни выше 200 копий/мл считаются признаком вирусологического провала и требуют проведения дальнейшего тестирования на потенциальную лекарственную устойчивость вируса. Однако многочисленные исследования показали, что этот путь передачи ВИЧ половым путем невозможен, если у ВИЧ-положительного человека постоянно неопределяемая вирусная нагрузка. Это открытие привело к созданию кампании Prevention Access Campaign и их информационной стратегии «Н=Н» или «Неопределяемый = Непередаваемый», которая получила широкую поддержку со стороны медицинских, благотворительных и исследовательских организаций, работающих в области ВИЧ/СПИДа. PARTNER 1 (для пар мужчин, практикующих секс с мужчинами), PARTNER 2 (для гетеросексуальных пар). Впоследствии было подписано консенсусное заявление U=U, поддерживающее использование концепции «нулевого риска», сотнями частных лиц и организаций, включая Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), Британскую ассоциацию по ВИЧ и медицинский журнал The Lancet. Медицинский директор Terrence Higgins Trust описал важность окончательных результатов исследования PARTNER 2 как «невозможно переоценить», а ведущий автор Элисон Роджер заявила, что сообщение о том, что «неопределяемая вирусная нагрузка делает ВИЧ непередаваемым», может помочь положить конец пандемии ВИЧ, предотвращая его передачу. Авторы обобщили свои выводы в The Lancet следующим образом:
«Наши результаты предоставляют сопоставимый уровень доказательств влияния подавления вирусной нагрузки на риск передачи ВИЧ для мужчин, практикующих секс с мужчинами, с ранее полученными данными для гетеросексуальных пар. Они показывают, что риск передачи ВИЧ в гей-парах при сексе без презерватива, когда вирусная нагрузка ВИЧ подавлена, фактически равен нулю. Наши выводы подтверждают посыл кампании U=U (неопределяемый = непередаваемый) и преимущества раннего тестирования и лечения ВИЧ.»
Иммунологический ответ
Число клеток CD4 является еще одним ключевым показателем иммунного статуса и эффективности АРТ. В одном долгосрочном исследовании большинство увеличения количества клеток CD4 наблюдалось в течение первых двух лет после начала АРТ, с незначительным увеличением в дальнейшем. Это исследование также показало, что у пациентов, начавших АРТ с более низким числом клеток CD4, уровень CD4 оставался ниже, чем у тех, кто начал лечение с более высоким числом CD4. Если при АРТ достигается вирусная супрессия, но без соответствующего увеличения числа клеток CD4, это можно определить как иммунологический неответ или иммунологическую недостаточность. Хотя это указывает на худший прогноз, нет единого мнения о том, как корректировать терапию при иммунологической недостаточности и целесообразно ли менять схему лечения. Рекомендации DHHS не советуют менять схему лечения, если она в остальном эффективна в подавлении вируса. Врожденные лимфоидные клетки (ILC) – это еще один класс иммунных клеток, которые снижаются в количестве при ВИЧ-инфекции. Однако, если АРТ начата до этого снижения, примерно через 7 дней после заражения, уровень ILC может быть сохранен. В то время как количество клеток CD4 обычно восстанавливается после эффективной АРТ, снижение уровня ILC становится необратимым при начале АРТ после истощения, несмотря на подавление вирусемии. Поскольку одной из функций ILC является регуляция иммунного ответа на комменсальные бактерии и поддержание эффективного барьера кишечника, предполагается, что необратимое снижение уровня ILC играет роль в ослаблении барьера кишечника у пациентов с ВИЧ, даже после успешного лечения.
Спасательная терапия
У пациентов, у которых во время приема АРТ сохраняется обнаруживаемая вирусная нагрузка, можно провести исследования для выявления лекарственной устойчивости. Чаще всего секвенируют генотип, который сравнивают с базами данных других генотипов ВИЧ и профилей устойчивости, чтобы спрогнозировать ответ на терапию. Тестирование на устойчивость может улучшить вирусологические показатели у пациентов с неудачей лечения. Однако, нет достаточных данных об эффективности такого тестирования у пациентов, не получавших лечение ранее. В случае обширной устойчивости можно провести фенотипическое исследование вируса пациента к различным концентрациям препаратов, но это дорогостоящий и длительный процесс (занимает несколько недель), поэтому обычно предпочтение отдается генотипированию.
Структурированные прерывания лечения
Перерывы в приеме препаратов (или "структурированные перерывы в лечении") – это намеренное прекращение антиретровирусной терапии. Как упоминалось выше, рандомизированные контролируемые исследования структурированных перерывов в лечении показали более высокую частоту оппортунистических инфекций, онкологических заболеваний, инфарктов миокарда и смертности у пациентов, практиковавших перерывы в приеме препаратов. За исключением постэкспозиционной профилактики (ПЭП), действующие рекомендации по лечению не предусматривают прекращения медикаментозной терапии после ее начала. Митохондриальные гаплогруппы (мтДНК), непатологические мутации, передающиеся по материнской линии, были связаны с эффективностью восстановления количества CD4+ клеток на фоне АРТ. Идиосинкратическая токсичность, связанная с гаплогруппами мтДНК, также хорошо изучена (Boeisteril et al., 2007).
ННРТИ
ННРТИ обычно безопасны и хорошо переносятся. Основной причиной отмены эфавиренза являются нейропсихиатрические побочные эффекты, включая суицидальные наклонности. Невирапин может вызывать тяжелую гепатотоксичность, особенно у женщин с высоким уровнем CD4.
Ингибиторы протеазы
Ингибиторы протеазы (ИП) часто назначают в сочетании с ритонавиром, мощным ингибитором ферментов цитохрома P450, что вызывает множество лекарственных взаимодействий. Они также ассоциируются с липодистрофией, повышенным уровнем триглицеридов и увеличенным риском инфаркта миокарда.
Ингибиторы интегразы
Ингибиторы интегразы (ИНСТИ) одни из наиболее хорошо переносимых антиретровирусных препаратов, демонстрирующие отличные краткосрочные и среднесрочные результаты. Ввиду их относительно недавней разработки, данных о долгосрочной безопасности накоплено меньше. Они могут вызывать повышение уровня креатинкиназы и, редко, миопатию.
Профилактика после воздействия (PEP)
Когда люди подвергаются воздействию ВИЧ-положительных инфекционных биологических жидкостей через прокол кожи, контакт со слизистыми оболочками или поврежденную кожу, они подвергаются риску заражения ВИЧ. Объединенные оценки показывают риск передачи при прокольных травмах в 0,3% случаев и при контакте со слизистыми оболочками – в 0,63% случаев. В рекомендациях США указано, что "фекалии, выделения из носа, слюна, мокрота, пот, слезы, моча и рвота не считаются потенциально инфекционными, если в них нет видимой крови". Учитывая редкость подобных случаев, углубленное изучение защитных свойств антиретровирусных препаратов ограничено, однако данные свидетельствуют о том, что прием антиретровирусных препаратов после контакта может предотвратить передачу. Неизвестно, эффективнее ли трехкомпонентная схема, чем двухкомпонентная. Чем раньше после контакта начата АРТ, тем лучше, но период, после которого препараты теряют эффективность, неизвестен. Руководство Службы общественного здравоохранения США рекомендует начинать профилактику в течение недели после контакта. В случаях, когда женщина ВИЧ-отрицательна, а мужчина – ВИЧ-положителен, основным методом вспомогательной репродукции для предотвращения передачи ВИЧ является промывка спермы с последующей внутриматочной инсеминацией (ВМИ) или экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Желательно проводить эту процедуру после того, как у мужчины будет достигнута неопределяемая вирусная нагрузка в плазме крови. В прошлом были зафиксированы случаи передачи ВИЧ-инфекции ВИЧ-отрицательному партнеру при использовании обработанной спермы для искусственного оплодотворения, однако в крупном современном исследовании, охватившем 741 пару, где у мужчин наблюдалась стабильная вирусная нагрузка и образцы спермы тестировались на ВИЧ-1, случаев передачи ВИЧ не было выявлено. В случаях, когда женщина ВИЧ-положительна, а мужчина – ВИЧ-отрицателен, обычно используется искусственное оплодотворение.
История
С 1986 года для борьбы с ВИЧ-инфекцией появилось несколько клубов покупателей. Препарат зидовудин (AZT), ингибитор нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTI), был неэффективен сам по себе. Он был одобрен FDA США в 1987 году. FDA пропустила некоторые этапы проверки безопасности и эффективности, чтобы ускорить распространение препарата. Впоследствии было разработано несколько других НИОЗ, но даже в комбинации они не могли длительно подавлять вирус, и пациенты все равно неизбежно умирали. Чтобы отличить эту раннюю антиретровирусную терапию (АРТ) от более поздних подходов, был введен термин высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). В 1996 году две последовательные публикации в журнале The New England Journal of Medicine, выполненные Хаммером с коллегами и Гуликом с коллегами, продемонстрировали значительную эффективность комбинации двух НИОЗ с новым классом антиретровирусных препаратов – ингибиторами протеазы, в частности индинавиром. Эта концепция трехкомпонентной терапии быстро вошла в клиническую практику и быстро показала впечатляющие результаты, снизив заболеваемость СПИДом, смертность и количество госпитализаций на 60–80%. С распространением ВААРТ стали доступны фиксированные дозы для упрощения приема препаратов. Позже некоторые врачи предпочли термин комбинированная антиретровирусная терапия (cART), считая его более точным, поскольку он не создавал у пациентов ложного представления о характере терапии. Сегодня многокомпонентные, высокоэффективные схемы давно стали стандартом АРТ, поэтому их все чаще называют просто АРТ, а не ВААРТ или cART. Это стимулировало дальнейшие исследования, направленные на поиск лекарства от ВИЧ.
Пациенты, излеченные от ВИЧ-инфекции
Так называемый "берлинский пациент" был потенциально излечен от ВИЧ-инфекции и с 2006 года не получает лечение, при этом вирус не обнаруживается. Это было достигнуто благодаря двум трансплантациям костного мозга, которые заменили его иммунную систему донорской, не имеющей клеточного поверхностного рецептора CCR5, необходимого для проникновения некоторых вариантов ВИЧ в клетку. Трансплантация костного мозга сопряжена со значительными рисками, включая потенциальную смерть, и была проведена только из-за необходимости лечения рака крови. Попытки воспроизвести этот результат не увенчались успехом, и учитывая риски, стоимость и редкость доноров с отсутствующим CCR5, трансплантация костного мозга не рассматривается как основной метод лечения. Попытка повторить это не удалась в 2016 году. Анализ неудачи показал, что генная терапия успешно воздействует лишь на 11–28% клеток, оставляя большинство CD4+ клеток восприимчивыми к инфицированию. Анализ выявил, что снижение вирусной нагрузки наблюдалось только у пациентов, у которых менее 40% клеток были инфицированы. Генная терапия оказалась неэффективной, если сохранялись собственные CD4+ клетки. Это основное ограничение, которое необходимо преодолеть для эффективности данного лечения. После "берлинского пациента" было сообщено о двух дополнительных пациентах с ВИЧ-инфекцией и раком, у которых после успешной трансплантации стволовых клеток не был обнаружен вирус ВИЧ. Вирусолог Аннемари Венсинг из Университетского медицинского центра Утрехта сообщила об этом на симпозиуме "На пути к излечению от ВИЧ" в 2016 году. Однако эти два пациента все еще получают антиретровирусную терапию, в отличие от "берлинского пациента". Поэтому пока неизвестно, излечились ли эти два пациента от ВИЧ-инфекции. Излечение может быть подтверждено, если терапию прекратить и не произойдет повторного появления вируса. В марте 2019 года было подтверждено, что второй пациент, известный как "лондонский пациент", находится в полной ремиссии от ВИЧ. Как и "берлинский пациент", "лондонский пациент" получил трансплантацию костного мозга от донора с той же мутацией CCR5. Он не принимает противовирусные препараты с сентября 2017 года, что свидетельствует о том, что случай "берлинского пациента" не был единичным. В текущих исследованиях разрабатываются альтернативные подходы, направленные на имитацию естественного иммунитета к ВИЧ посредством отсутствия или мутации гена CCR5. Эти усилия включают введение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в которых ген CCR5 был инактивирован с помощью системы редактирования генов CRISPR/Cas9.
Вирусные резервуары
Основным препятствием для полного элиминирования ВИЧ-инфекции стандартной антиретровирусной терапией является способность ВИЧ интегрироваться в ДНК клеток хозяина и пребывать в латентном состоянии, в то время как антиретровирусные препараты воздействуют только на активно реплицирующийся ВИЧ. Клетки, в которых ВИЧ находится в состоянии покоя, называются вирусным резервуаром, и считается, что одним из основных источников являются центральные и переходные CD4+ Т-клетки памяти. В 2014 году появились сообщения об излечении ВИЧ у двух младенцев, предположительно благодаря началу лечения в течение нескольких часов после заражения, что не позволило ВИЧ сформировать глубокий резервуар. Ведутся работы по активации клеток вирусного резервуара для репликации, чтобы вирус был вынужден выйти из латентности и стал доступен для воздействия антиретровирусных препаратов и иммунной системы хозяина. В качестве мишеней рассматривается гистон-деацетилаза (HDAC), которая подавляет транскрипцию, и ингибирование которой может привести к усилению активации клеток. Ингибиторы HDAC – вальпроевая кислота и вориностат – использовались в клинических испытаниях на людях, однако на данный момент получены лишь предварительные результаты.
Активация иммунитета
Даже после деактивации всех латентных вирусов, считается, что для элиминации оставшихся инфицированных клеток потребуется выработка сильного иммунного ответа. Одной из перспективных вакцин является "Тат Ойи", разработанная компанией Biosantech. Эта вакцина основана на белке тат вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Исследования на животных моделях показали формирование нейтрализующих антител и снижение уровня виремии ВИЧ.
Вакцина последовательной мРНК
Разработка вакцины против ВИЧ – это активная область исследований и важный инструмент для борьбы с глобальной эпидемией СПИДа. Исследования вакцины против ВИЧ ведутся уже несколько десятилетий, но не привели к устойчивому успеху в предотвращении инфекции. Однако стремительная разработка мРНК-вакцин для борьбы с пандемией COVID-19 может открыть новый путь. Как и SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19, ВИЧ имеет шиповидный белок. В ретровирусах, таких как ВИЧ, этот белок формируется двумя белками, кодируемыми геном Env. Эта вирусная оболочка связывается с рецептором клетки-хозяина, обеспечивая вирусу проникновение внутрь. В мРНК-вакцинах мРНК, или матричная РНК, содержит инструкции по производству шиповидного белка. мРНК помещается в липидные наночастицы для доставки препарата. Это стало ключевым прорывом в оптимизации эффективности и результативности доставки in vivo. После инъекции вакцины мРНК попадает в клетки и связывается с рибосомой. Рибосома затем транслирует инструкции мРНК в шиповидный белок. Иммунная система обнаруживает присутствие шиповидного белка, и B-клетки, тип лейкоцитов, начинают вырабатывать антитела. Если настоящий вирус впоследствии проникнет в организм, внешний шиповидный белок будет распознан B-клетками памяти, функция которых – запоминать характеристики исходного антигена. Затем B-клетки памяти производят антитела, надеясь уничтожить вирус до того, как он свяжется с другой клеткой и повторит жизненный цикл ВИЧ. SARS-CoV-2 и ВИЧ-1 имеют сходства – в частности, оба являются РНК-вирусами, – но существуют и важные различия. Как ретровирус, ВИЧ-1 может встраивать копию своего РНК-генома в ДНК хозяина, что затрудняет полное искоренение вируса. Вирус также обладает высокой изменчивостью, что создает проблему для адаптивной иммунной системы в разработке эффективного ответа. При хронической инфекции, такой как ВИЧ-1, и адаптивной иммунной системе возникают взаимные селективные давления, приводящие к эволюционной гонке вооружений – коэволюции. Широко нейтрализующие антитела к ВИЧ-1, или bnAbs, продемонстрировали способность связываться с оболочкой шиповидного белка Env независимо от специфических мутаций ВИЧ. Это вселяет надежду в отношении разработки вакцины. Однако, усложняя ситуацию, наивные B-клетки – зрелые B-клетки, еще не подвергавшиеся воздействию какого-либо антигена и являющиеся предшественниками bnAbs – встречаются редко. Кроме того, мутационные события, необходимые для превращения этих B-клеток в bnAbs, также редки. В связи с этим растет общее мнение, что эффективная вакцина против ВИЧ должна вызывать не только гуморальный (антителозависимый) иммунитет, но и иммунитет, опосредованный Т-клетками.
Реклама лекарств
Рекламные объявления, ориентированные непосредственно на потребителя, и другие рекламные материалы о препаратах для лечения ВИЧ в прошлом подвергались критике за использование здоровых, привлекательных моделей вместо людей, типичных для тех, кто страдает от ВИЧ/СПИДа. Как правило, люди с ВИЧ/СПИДом сталкиваются с изнурительными состояниями и заболеваниями, вызванными этим вирусом. Изображение людей, занимающихся нереалистично сложными видами деятельности, например, альпинизмом, вызывало возмущение и было расценено как проявление бестактности по отношению к страданиям ВИЧ-положительных людей. В 2001 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) направило предостережения нескольким фармацевтическим компаниям за публикацию подобных объявлений, поскольку вводящая в заблуждение реклама наносила вред потребителям, подразумевая недоказанную эффективность препаратов и не раскрывая важную информацию о них. В целом, некоторые фармацевтические компании сознательно не представляли свои препараты в реалистичном свете, что негативно повлияло на общественное мнение, создавая впечатление, что ВИЧ не окажет столь серьезного воздействия. Это приводило к тому, что люди отказывались проходить тестирование, опасаясь получить положительный результат, поскольку в то время (особенно в 1980-х и 1990-х годах) заражение ВИЧ считалось смертным приговором из-за отсутствия эффективного лечения. Примером может служить Фредди Меркьюри, скончавшийся в 1991 году в возрасте 45 лет от пневмонии, вызванной СПИДом.
За пределами медицинского лечения
В преамбуле к Уставу Всемирной организации здравоохранения здоровье определяется как "состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезни или недуга". Люди, живущие с ВИЧ сегодня, сталкиваются с другими проблемами, выходящими за рамки единственной цели – снижения вирусной нагрузки. Мета-анализ 2009 года, изучавший факторы, связанные со стигмой в отношении ВИЧ, показал, что люди с более высоким уровнем стигматизации чаще испытывают проблемы с физическим и психическим здоровьем. У людей, живущих с ВИЧ (PLHIV), показатели качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), ниже, чем у населения в целом.
Продовольственная безопасность
На успешное лечение и управление ВИЧ/СПИДом влияет множество факторов, включая успешный прием назначенных лекарств, профилактику оппортунистических инфекций и доступ к продуктам питания и т.д. Продовольственная незащищенность – это состояние, при котором домохозяйства не имеют доступа к достаточному количеству пищи из-за ограниченных денежных средств или других ресурсов. Продовольственная незащищенность – глобальная проблема, которая ежегодно затрагивает миллиарды людей, в том числе в развитых странах. В Соединенных Штатах Америки продовольственная незащищенность является серьезным фактором неравенства в сфере общественного здравоохранения, оказывающим значительное влияние на представителей этнических меньшинств, людей, живущих на уровне бедности или ниже его, а также на лиц, страдающих одним или несколькими заболеваниями. По состоянию на 31 декабря 2017 года в Нью-Йорке проживало около 126 742 человека, живущих с ВИЧ/СПИДом (ПЛВХА), из которых, по данным Департамента здравоохранения Нью-Йорка на 31 марта 2019 года, 87,6% испытывали тот или иной уровень бедности и продовольственной незащищенности. Обеспечение постоянного доступа к безопасной и здоровой пище является важной частью лечения и управления ВИЧ/СПИДом. ПЛВХА также сильно страдают от неравенства в доступе к продуктам питания и явления «пищевых пустынь», что приводит к продовольственной незащищенности. Продовольственная незащищенность, которая может вызывать недоедание, также может негативно сказываться на лечении ВИЧ и восстановлении после оппортунистических инфекций. Кроме того, ПЛВХА нуждаются в дополнительном количестве калорий и питательных веществ, которые можно получить из продуктов, свободных от загрязнений, чтобы предотвратить дальнейшее ослабление иммунитета. Продовольственная незащищенность может усугубить прогрессирование ВИЧ/СПИДа и помешать ПЛВХА последовательно соблюдать предписанный режим лечения, что приведет к неблагоприятным исходам. Необходимо решить проблему продовольственной незащищенности среди ПЛВХА и устранить ее, чтобы уменьшить это неравенство в сфере здравоохранения. Важно признать, что социально-экономический статус, доступ к медицинской помощи, географическое положение, государственная политика, раса и этническая принадлежность играют ключевую роль в лечении и управлении ВИЧ/СПИДом. Недостаток достаточного и стабильного дохода ограничивает возможности приобретения продуктов питания, лечения и лекарств. То же самое относится и к представителям угнетенных и маргинализированных групп общества, которые могут быть менее склонны или не иметь возможности обратиться за помощью и поддержкой. Мероприятия по решению проблемы продовольственной незащищенности должны быть включены в программы лечения ВИЧ и могут способствовать улучшению результатов лечения, особенно если они также направлены на обеспечение равенства в сфере здравоохранения среди диагностированных пациентов, наряду с медикаментозным лечением. Обеспечение постоянного доступа к безопасным и питательным продуктам питания является одним из важнейших аспектов оказания наилучшей медицинской помощи ПЛВХА. Изменение подхода к лечению ВИЧ, чтобы привлечь больше поддержки для сокращения продовольственной незащищенности и других неравенств в сфере здравоохранения, позволит снизить уровень смертности среди людей, живущих с ВИЧ/СПИДом.