Аденомы гипофиза: симптомы, диагностика и лечение

Введение

Болезни человека

Аденомы гипофиза – это опухоли, возникающие в гипофизе. Большинство опухолей гипофиза доброкачественные, примерно 35% из них инвазивные и лишь 0,1–0,2% – карциномы. Аденомы гипофиза составляют от 10% до 25% всех внутричерепных новообразований, а предполагаемая распространенность в общей популяции составляет около 17%. Большинство микроаденом гипофиза часто остаются недиагностированными, а те, которые выявляются, нередко обнаруживаются случайно и называются инциденталомами. Макроаденомы гипофиза являются наиболее частой причиной гипопитуитаризма. Хотя аденомы гипофиза распространены и встречаются примерно у 1 из 6 человек в общей популяции, клинически активные аденомы гипофиза, требующие хирургического лечения, встречаются реже – примерно у 1 из 1000 человек.

Физическое

Аденомы гипофиза, секретирующие гормоны, вызывают одну из нескольких форм гипергипофизизма. Специфика зависит от типа гормона. Некоторые опухоли секретируют более одного гормона, наиболее распространенной комбинацией являются ГР и пролактин, проявляющиеся в виде нетипичного роста костей и нетипичной лактации (как у мужчин, так и у женщин). Пациент с аденомой гипофиза может предъявлять дефекты поля зрения, классически – битемпоральную гемианопсию. Это возникает в результате сдавления зрительного нерва опухолью. Конкретный участок зрительного пути, где происходит сдавление опухолью, – это зрительный перекрест (хиазма). Анатомия этой структуры приводит к давлению на нее, вызывая дефект в височной части поля зрения с обеих сторон, состояние, называемое битемпоральной гемианопсией. Если источник расположен выше зрительного перекреста, чаще при краниофарингиоме гипофизарной ножки, дефект поля зрения первоначально проявляется как битемпоральная нижняя квадрантопия, а если источник расположен ниже зрительного перекреста – как битемпоральная верхняя квадрантопия. Латеральное расширение аденомы гипофиза также может сдавливать глазодвигательный нерв, вызывая паралич наружной прямой мышцы глаза. Кроме того, аденома гипофиза может вызывать симптомы повышенного внутричерепного давления. Пролактиномы часто начинают проявляться симптомами, особенно во время беременности, когда повышенный уровень эстрогена может ускорить рост опухоли. Различные типы головных болей часто встречаются у пациентов с аденомами гипофиза. Аденома может быть основной причиной головной боли или усугублять головную боль, вызванную другими факторами. К видам головных болей, которые испытывают пациенты, относятся как хроническая, так и эпизодическая мигрень, и реже – различные односторонние головные боли: первичная колющая головная боль, кратковременные односторонние приступы невралгиформной головной боли с инъекцией конъюнктивы и слезотечением (SUNCT) – другой тип колющей головной боли, характеризующийся кратковременными приступами боли, – кластерная головная боль и гемикрания континуа (HS). Симптомы сдавления, вызванные аденомой гипофиза (дефекты поля зрения, снижение остроты зрения, головные боли), чаще наблюдаются при макроаденомах (диаметром более 10 мм), чем при микроаденомах (диаметром менее 10 мм). Отмечались апатия, эмоциональная лабильность, раздражительность и враждебность.

Hormone secreting pituitary adenomas cause one of several forms of hyperpituitarism. The specifics depend on the type of hormone. Some tumors secrete more than one hormone, the most common combination being GH and prolactin, which present as unexpected bone growth and unexpected lactation (in both men and women). A patient with pituitary adenoma may present with visual field defects, classically bitemporal hemianopsia. It arises from the compression of the optic nerve by the tumor. The specific area of the visual pathway at which compression by these tumours occurs is at the optic chiasma. The anatomy of this structure causes pressure on it to produce a defect in the temporal visual field on both sides, a condition called bitemporal hemianopsia. If originating superior to the optic chiasm, more commonly in a craniopharyngioma of the pituitary stalk, the visual field defect will first appear as bitemporal inferior quadrantanopia, if originating inferior to the optic chiasm the visual field defect will first appear as bitemporal superior quadrantanopia. Lateral expansion of a pituitary adenoma can also compress the abducens nerve, causing a lateral rectus palsy. Also, a pituitary adenoma can cause symptoms of increased intracranial pressure. Prolactinomas often start to give symptoms especially during pregnancy, when the increased hormone level estrogen can increase the tumor's growth rate. Various types of headaches are common in patients with pituitary adenomas. The adenoma may be the prime causative factor behind the headache or may serve to exacerbate a headache caused by other factors. Amongst the types of headaches experienced are both chronic and episodic migraine, and more uncommonly various unilateral headaches; primary stabbing headache, short lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing (SUNCT) – another type of stabbing headache characterized by short stabs of pain – cluster headache, and hemicrania continua (HS). Compressive symptoms of pituitary adenomas (visual field deficits, decreased visual acuity, headaches) are more commonly seen with macroadenomas (which are greater than 10 mm in diameter) than with microadenomas (which are less than 10 mm in diameter). apathy, emotional instability, easy irritability and hostility have been noted.

Осложнения

Акромегалия – это синдром, возникающий при избыточной продукции гормона роста (ГР) передней долей гипофиза. Примерно в 90–95% случаев акромегалия вызвана аденомой гипофиза и чаще всего поражает людей среднего возраста. Акромегалия может приводить к серьезным деформациям, тяжелым осложнениям и преждевременной смерти при отсутствии лечения. Заболевание, часто ассоциированное с гигантизмом, трудно диагностировать на ранних стадиях и нередко остается нераспознанным в течение многих лет, пока изменения внешности, особенно лица, не становятся заметными; среднее время от появления первых симптомов до постановки диагноза составляет двенадцать лет. Синдром Кушинга – это гормональное расстройство, вызывающее гиперкортизолизм, то есть повышенный уровень кортизола в крови. Болезнь Кушинга (БК) является наиболее частой причиной синдрома Кушинга, составляя около 70% случаев. БК развивается, когда аденома гипофиза вызывает избыточную секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), который стимулирует надпочечники к выработке избыточного количества кортизола. Болезнь Кушинга может проявляться усталостью, увеличением веса, отложением жира в области живота и нижней части спины (абдоминальным ожирением) и на лице ("лунообразное лицо"), растяжками (стрии) на коже живота, бедер, груди и рук, гипертонией, непереносимостью глюкозы и различными инфекциями. У женщин это может вызывать избыточный рост волос на лице (гирсутизм), а у мужчин – эректильную дисфункцию. Психиатрические проявления могут включать депрессию, тревогу, раздражительность и эмоциональную нестабильность, а также различные когнитивные нарушения. Гиперпитуитаризм – это заболевание передней доли гипофиза, обычно вызванное функциональной аденомой гипофиза, приводящее к гиперсекреции аденогипофизеальных гормонов, таких как гормон роста, пролактин, тиреотропин, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и адренокортикотропный гормон. Апоплексия гипофиза – это состояние, возникающее при внезапном внутреннем кровоизлиянии в аденому гипофиза, вызывающем быстрое увеличение ее размера, или когда опухоль перерастает свое кровоснабжение, что приводит к некрозу ткани и последующему отеку мертвой ткани. Апоплексия гипофиза часто проявляется потерей зрения и внезапной головной болью и требует своевременного лечения, часто кортикостероидами, а при необходимости – хирургического вмешательства. Центральный несахарный диабет вызван снижением выработки антидиуретического гормона вазопрессина, что вызывает сильную жажду и чрезмерное выделение очень разбавленной мочи (полиурию), что может привести к обезвоживанию. Вазопрессин вырабатывается в гипоталамусе, затем транспортируется по гипофизарному стеблю и хранится в задней доле гипофиза, которая затем секретирует его в кровоток. Поскольку гипофиз расположен в непосредственной близости от головного мозга, инвазивные аденомы могут прорастать в твердую мозговую оболочку, кости черепа или клиновидную кость.

Acromegaly is a syndrome that results when the anterior pituitary gland produces excess growth hormone (GH). Approximately 90–95% of acromegaly cases are caused by a pituitary adenoma and it most commonly affects middle aged adults, Acromegly can result in severe disfigurement, serious complicating conditions, and premature death if unchecked. The disease which is often also associated with gigantism, is difficult to diagnose in the early stages and is frequently missed for many years, until changes in external features, especially of the face, become noticeable with the median time from the development of initial symptoms to diagnosis being twelve years. Cushing's syndrome is a hormonal disorder that causes hypercortisolism, which is elevated levels of cortisol in the blood. Cushing's disease (CD) is the most frequent cause of Cushing's syndrome, responsible for approximately 70% of cases. CD results when a pituitary adenoma causes excessive secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) that stimulates the adrenal glands to produce excessive amounts of cortisol. Cushing's disease may cause fatigue, weight gain, fatty deposits around the abdomen and lower back (truncal obesity) and face ("moon face"), stretch marks (striae) on the skin of the abdomen, thighs, breasts, and arms, hypertension, glucose intolerance, and various infections. In women, it may cause excessive growth of facial hair (hirsutism) and in men erectile dysfunction. Psychiatric manifestations may include depression, anxiety, easy irritability, and emotional instability. It may also result in various cognitive difficulties. Hyperpituitarism is a disease of the anterior lobe of the pituitary gland which is usually caused by a functional pituitary adenoma and results in hypersecretion of adenohypophyseal hormones such as growth hormone; prolactin; thyrotropin; luteinizing hormone; follicle stimulating hormone; and adrenocorticotropic hormone. Pituitary apoplexy is a condition that occurs when pituitary adenomas suddenly hemorrhage internally, causing a rapid increase in size or when the tumor outgrows its blood supply which causes tissue necrosis and subsequent swelling of the dead tissue. Pituitary apoplexy often presents with visual loss and sudden onset headache and requires timely treatment often with corticosteroids and if necessary surgical intervention. Central diabetes insipidus is caused by diminished production of the antidiuretic hormone vasopressin that causes severe thirst and excessive production of very dilute urine (polyuria) which can lead to dehydration. Vasopressin is produced in the hypothalamus and is then transported down the pituitary stalk and stored in the posterior lobe of the pituitary gland which then secretes it into the bloodstream. As the pituitary gland is in close proximity to the brain, invasive adenomas may invade the dura mater, cranial bone, or sphenoid bone.

Многократная эндокринная неоплазия

Аденомы передней доли гипофиза являются важной клинической характеристикой множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН1), редкого наследственного эндокринного синдрома, который встречается у 1 человека из 30 000. МЭН1 вызывает различные сочетания доброкачественных или злокачественных опухолей в различных железах эндокринной системы, либо может приводить к увеличению размеров желез без образования опухолей. Чаще всего поражаются паращитовидные железы, клетки островков поджелудочной железы и передняя доля гипофиза. МЭН1 также может вызывать неэндокринные опухоли, такие как ангиофибромы лица, коллагеномы, липомы, менингиомы, эпендимомы и лейомиомы. Примерно у 25% пациентов с МЭН1 развиваются аденомы гипофиза.

Карнический комплекс

Комплекс Карни (CNC), также известный как синдром LAMB и синдром NAME. Примерно 7% всех миксом сердца ассоциированы с комплексом Карни. У пациентов с комплексом Карни развиваются опухоли гипофиза, продуцирующие гормон роста (ГР), и в некоторых случаях эти же опухоли также секретируют пролактин. Однако изолированные пролактиномы или какие-либо другие типы опухолей гипофиза не встречаются. У некоторых пациентов с комплексом Карни гипофиз характеризуется участками гиперплазии, которая, вероятнее всего, предшествует формированию аденом, продуцирующих ГР.

Семейная изолированная аденома гипофиза

Семейная изолированная аденома гипофиза (FIPA) – это термин, используемый для обозначения состояния, наследуемого по аутосомно-доминантному типу и характеризующегося наличием аденом гипофиза у двух или более кровных родственников, без каких-либо других сопутствующих симптомов, наблюдаемых при множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN 1), комплексе Карнея, и при наличии мутаций в гене взаимодействующего белка рецептора арильных углеводородов (AIP). Впервые FIPA была описана небольшой группой семей исследовательской группой Альберта Беккера в Льеже, Бельгия, а позднее полностью изучена в многоцентровом международном исследовании, охватившем 64 семьи.

Генетика FIPA

FIPA имеет две известные генетические причины: мутации в гене взаимодействующего белка с AH-рецептором (AIP) и дупликации в хромосоме Xq26.3, включающие ген GPR101, который также вызывает синдром акрогигантизма, связанного с X-хромосомой (X LAG). Примерно 15–20% семей с FIPA несут мутацию или делецию гена AIP в зародышевой линии, и заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, то есть у около 20% носителей мутации AIP развивается аденома гипофиза. В связи с ранним возрастом манифестации, мутации AIP являются наиболее частой генетической причиной гипофизарного гигантизма (29% случаев). X LAG – редкий синдром, характеризующийся очень ранним началом опухолей/гиперплазии гипофиза, приводящим к избытку гормона роста, выраженному чрезмерному росту и гипофизарному гигантизму. На сегодняшний день описано три семьи с FIPA, у которых выявлен X LAG, при этом дупликация хромосомы Xq26.3 передавалась от заболевшей матери к заболевшему сыну. Самым высоким историческим человеком с установленной генетической причиной был Юлиус Кох (Геант Константин), у которого при генетическом исследовании скелета был обнаружен X LAG. До настоящего времени X LAG демонстрирует 100% пенетрантность (все носители дупликации Xq26.3 заболевают, и преимущественно страдают женщины). X LAG является причиной примерно 10% случаев гипофизарного гигантизма. Гипофиз расположен за пределами гематоэнцефалического барьера. Он отделен от субарахноидального пространства диафрагмой турецкого седла, поэтому паутинная оболочка и, следовательно, спинномозговая жидкость не могут проникать в турецкое седло. Гипофиз состоит из двух долей: передней (составляющей две трети объема железы) и задней (одна треть объема), разделенных промежуточным отделом. Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) является полноценной железой, которая производит и секретирует шесть различных гормонов: тиреотропный гормон (ТТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), гормон роста (ГР) и пролактин (ПРЛ).

Диагноз

Диагноз аденомы гипофиза можно установить или, по крайней мере, заподозрить, на основании совокупности описанных выше связанных симптомов. Подтверждение диагноза осуществляется путем определения уровня гормонов и проведения радиологической визуализации гипофиза (например, с помощью КТ или МРТ).

Инцидентальные опухоли гипофиза

Инцидентальные опухоли гипофиза – это опухоли гипофиза, выявляемые случайно. Они часто обнаруживаются при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), проводимых при обследовании не связанных с гипофизом состояний, таких как подозрение на черепно-мозговую травму, стадирование рака или оценка неспецифических симптомов, например, головокружения и головной боли. Их нередко обнаруживают и при аутопсии. Метаанализ показал, что аденомы выявлялись в среднем у 16,7% пациентов в посмертных исследованиях, при этом большинство из них были микроаденомами (<10 мм); макроаденомы составляли лишь 0,16–0,2% случаев. В действующих клинических рекомендациях (2011 года) Эндокринного общества – профессиональной международной медицинской организации в области эндокринологии и метаболизма – рекомендовано, чтобы все пациенты с инцидентальными опухолями гипофиза проходили полное медицинское обследование, включая сбор анамнеза и физикальный осмотр, а также лабораторные исследования для выявления гиперсекреции гормонов и гипопитуитаризма. Если опухоль находится вблизи зрительных нервов или зрительного перекреста, необходимо провести исследование полей зрения. Пациентам с инцидентальными опухолями, не требующими хирургического удаления, следует проводить последующие клинические обследования и нейровизуализацию, а также повторные исследования полей зрения для опухолей, прилегающих к зрительному нерву и перекресту, и повторное эндокринное тестирование для макроинцидентом.

Эктопическая аденома гипофиза

Эктопическая (возникающая в нетипичном месте) аденома гипофиза – редкий тип опухоли, который развивается вне турецкого седла, чаще всего в сфеноидальной пазухе, супраселлярной области, носоглотке и кавернозных синусах.

Метастазы в гипофиз

Метастазы карцином в гипофиз встречаются редко и обычно наблюдаются у пожилых людей, при этом наиболее распространёнными являются метастазы рака легкого и рака молочной железы. У пациенток с раком молочной железы метастазы в гипофиз возникают примерно в 6–8% случаев. Симптоматические метастазы гипофиза составляют лишь 7% зарегистрированных случаев. У пациентов с симптомами часто развивается несахарный диабет, с частотой примерно 29–71%. Другие часто сообщаемые симптомы включают дисфункцию передней доли гипофиза, дефекты полей зрения, головную боль/боли и офтальмоплегию.