Циметидин: описание, применение и взаимодействие с другими лекарствами.

Введение

Лекарственное средство

| Произношение = /sɪˈmɛtɪdiːn/ или /saɪˈmɛtɪdiːn/
| Торговое название = Тагамет, другие
| Drugs.com =
| MedlinePlus = a682256
| DailyMedID = Cimetidine
| Беременность AU = B1
| Пути введения = Перорально, внутримышечная инъекция, внутривенная инфузия
| Метаболизм = Печень
| Выведение = Моча. В основном используется для лечения изжоги и пептической язвы. С появлением ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол, одобренных для тех же показаний, циметидин доступен без рецепта для профилактики изжоги или кислотного расстройства желудка, наряду с другими антагонистами H2-рецепторов. Циметидин был разработан в 1971 году и поступил в коммерческое использование в 1977 году. Циметидин был одобрен в Соединенном Королевстве в 1976 году и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1979 году.

Медицинское применение

Циметидин используется для подавления выработки желудочной кислоты и применяется для лечения изжоги и язвенной болезни.

Побочные эффекты

Сообщалось о побочных эффектах циметидина, таких как диарея, сыпь, головокружение, усталость, запор и мышечная боль, все они обычно легкие и временные. Сообщается, что у пожилых людей может возникнуть спутанность сознания. Редко сообщалось об интерстициальном нефрите, крапивнице и ангиоэдеме при лечении циметидином. Циметидин также может взаимодействовать с рядом психоактивных препаратов, включая трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вызывая повышение уровня этих препаратов в крови и потенциальную последующую токсичность. После приема циметидина период полувыведения и площадь под кривой зольмитриптана и его активных метаболитов примерно удваивались. Циметидин является мощным ингибитором канальцевой секреции креатинина. Креатинин является метаболическим продуктом распада креатина. Накопление креатинина связано с уремией, однако симптомы накопления креатинина неизвестны, поскольку их трудно отделить от симптомов накопления других азотистых отходов. Как и некоторые другие лекарственные средства (например, эритромицин), циметидин вмешивается в метаболизм силденафила в организме, увеличивая его силу и продолжительность действия (следовательно, повышая вероятность и выраженность побочных эффектов). Клинически значимые лекарственные взаимодействия с теофиллином (субстрат CYP1A2), тольбутамидом (субстрат CYP2C9), дезипрамином (субстрат CYP2D6) и триазоламом (субстрат CYP3A4) были продемонстрированы при применении циметидина, и взаимодействия с другими субстратами этих ферментов также вероятны. Клинически показано, что циметидин снижает клиренс миртазапина, имипрамина, тимолола, небиволола, спартеина, лоратадина, нортриптилина, габапентина и дезипрамина у людей. Циметидин снижает всасывание кетоконазола и итраконазола (которым требуется низкий pH). Используется в исследованиях метастазирования рака в качестве блокатора E-селектина. Многочисленные другие лекарственные взаимодействия.

Антагонизм гистаминовых H2-рецепторов

Механизм действия циметидина как антацида заключается в блокировании гистаминовых H2-рецепторов. Установлено, что он связывается с H2-рецептором с константой диссоциации (Kd) 42 нМ.

Ингибирование цитохрома P450

Циметидин является мощным ингибитором некоторых ферментов цитохрома P450 (CYP), включая CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Препарат, по-видимому, преимущественно ингибирует CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, в отношении которых он описан как умеренный ингибитор. Это важно, поскольку эти три CYP-изофермента участвуют в лекарственной биотрансформации, опосредованной CYP; однако, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 также участвуют в окислительном метаболизме многих часто используемых лекарственных средств. В результате, циметидин обладает потенциалом для большого числа фармакокинетических взаимодействий. При этом для ингибирования циметидином CYP2D6 также выявлен механизм необратимого ингибирования (ингибирование типа "самоубийства"). Он обратимо ингибирует ферменты CYP, связываясь непосредственно с комплексом гемового железа активного центра через один из атомов азота имидазольного кольца, тем самым блокируя окисление других лекарственных средств.

Антиандрогенные и эстрогенные эффекты

Циметидин обладает слабой антиандрогенной активностью при высоких дозах. Он напрямую и конкурентно антагонизирует андрогенный рецептор (АР), биологическую мишень андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Однако аффинность циметидина к АР очень низкая; в одном исследовании она составила лишь 0,00084% от аффинности анаболического стероида метриболона (100%) к АР человека (Ki = 140 мкМ и 1,18 нМ соответственно). В любом случае, при достаточно высоких дозах циметидин продемонстрировал слабую, но значимую антиандрогенную активность у животных, включая антиандрогенный эффект в вентральной простате крысы и почке мыши, снижение веса мужских вспомогательных желез, таких как предстательная железа и семенные пузырьки у крыс, и повышение уровня гонадотропинов у самцов крыс (вследствие снижения отрицательной обратной связи на ось ГПГ (гипоталамус-гипофиз-гонады) со стороны андрогенов). Помимо антагонизма АР, циметидин ингибирует 2-гидроксилирование эстрадиола (путем ингибирования ферментов CYP450, участвующих в метаболической инактивации эстрадиола), что приводит к повышению уровня эстрогена. Также сообщалось, что препарат снижает биосинтез тестостерона и повышает уровень пролактина в отдельных клинических случаях, что может быть вторичным по отношению к повышенному уровню эстрогена. При обычных терапевтических дозах циметидин либо не оказывает влияния, либо вызывает небольшое увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин. В одном обзоре, охватившем более 9000 пациентов, принимавших циметидин, гинекомастия была наиболее частой эндокринной жалобой, но была зарегистрирована лишь у 0,2% пациентов. В связи с этим его применение для подобных показаний не рекомендуется. Связывание с белками плазмы составляет от 13 до 25% и считается не имеющим фармакологического значения. Циметидин был прототипическим антагонистом гистаминовых H2-рецепторов, на основе которого были разработаны последующие препараты этого класса. Циметидин стал результатом проекта, проводившегося в лабораториях Smith, Kline and French (SK&F) в Уэлвин-Гарден-Сити (ныне часть GlaxoSmithKline) Джеймсом В. Блэком, С. Робином Ганеллином и другими, с целью разработки антагониста гистаминового рецептора для подавления секреции желудочной кислоты. Это был один из первых препаратов, разработанных с использованием рационального подхода к созданию лекарств. Сэр Джеймс Блэк разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1988 году за открытие пропранолола и также признан за открытие циметидина. В то время (1964 год) было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, но также и то, что традиционные антигистаминные препараты не влияют на выработку кислоты. В ходе работы ученые SK&F также доказали существование гистаминовых H2-рецепторов. Команда SK&F использовала рациональную структуру для разработки лекарственного средства, исходя из структуры гистамина – единственного исходного соединения, поскольку о тогдашнем гипотетическом H2-рецепторе ничего не было известно. Были синтезированы сотни модифицированных соединений в попытке разработать модель рецептора. Первым прорывом стал Nα-гуанилигистамин, частичный антагонист H2-рецептора. На основе этого была усовершенствована модель рецептора, что в конечном итоге привело к разработке буримамида, первого антагониста H2-рецептора. Буримамид, специфический конкурентный антагонист H2-рецептора, в 100 раз более мощный, чем Nα-гуанилгистамин, подтвердил существование H2-рецептора. Буримамид все еще был недостаточно эффективен для перорального применения, и дальнейшая модификация структуры, основанная на изменении pKa соединения, привела к разработке метиамида. Метиамид был эффективным средством, однако он был связан с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом. Коммерческое название "Тагамет" было выбрано путем объединения двух слов "антагонист" и "циметидин". Предварительные данные подтверждают потенциальную пользу в качестве дополнительной терапии при колоректальном раке. Циметидин ингибирует активность ALA-синтазы и, следовательно, может иметь некоторую терапевтическую ценность в профилактике и лечении острых приступов порфирии. Существуют некоторые данные, подтверждающие использование циметидина в лечении PFAPA.

Cimetidine has been found to possess weak antiandrogenic activity at high doses. It directly and competitively antagonizes the androgen receptor (AR), the biological target of androgens like testosterone and dihydrotestosterone (DHT). However, the affinity of cimetidine for the AR is very weak; in one study, it showed only 0.00084% of the affinity of the anabolic steroid metribolone (100%) for the human AR (Ki = 140 μM and 1.18 nM, respectively). In any case, at sufficiently high doses, cimetidine has demonstrated weak but significant antiandrogenic effects in animals, including antiandrogenic effects in the rat ventral prostate and mouse kidney, reductions in the weights of the male accessory glands like the prostate gland and seminal vesicles in rats, and elevated gonadotropin levels in male rats (due to reduced negative feedback on the HPG (hypothalamic–pituitary–gonadal) axis by androgens). In addition to AR antagonism, cimetidine has been found to inhibit the 2 hydroxylation of estradiol (via inhibition of CYP450 enzymes, which are involved in the metabolic inactivation of estradiol), resulting in increased estrogen levels. The medication has also been reported to reduce testosterone biosynthesis and increase prolactin levels in individual case reports, effects which might be secondary to increased estrogen levels. At typical therapeutic levels, cimetidine has either no effect on or causes small increases in circulating testosterone concentrations in men. In one survey of over 9,000 patients taking cimetidine, gynecomastia was the most frequent endocrine related complaint but was reported in only 0.2% of patients. As such, its use for such indications is not recommended. Its plasma protein binding is 13 to 25% and is said to be without pharmacological significance. Cimetidine was the prototypical histamine H2 receptor antagonist from which the later members of the class were developed. Cimetidine was the culmination of a project at Smith, Kline and French (SK&F) Laboratories in Welwyn Garden City (now part of GlaxoSmithKline) by James W. Black, C. Robin Ganellin, and others to develop a histamine receptor antagonist to suppress stomach acid secretion. This was one of the first drugs discovered using a rational drug design approach. Sir James W. Black shared the 1988 Nobel Prize in Physiology or Medicine for the discovery of propranolol and also is credited for the discovery of cimetidine. At the time (1964), histamine was known to stimulate the secretion of stomach acid, but also that traditional antihistamines had no effect on acid production. In the process, the SK&F scientists also proved the existence of histamine H2 receptors. The SK&F team used a rational drug design structure starting from the structure of histamine — the only design lead, since nothing was known of the then hypothetical H2 receptor. Hundreds of modified compounds were synthesized in an effort to develop a model of the receptor. The first breakthrough was Nα guanylhistamine, a partial H2 receptor antagonist. From this lead, the receptor model was further refined and eventually led to the development of burimamide, the first H2 receptor antagonist. Burimamide, a specific competitive antagonist at the H2 receptor, 100 times more potent than Nα guanylhistamine, proved the existence of the H2 receptor. Burimamide was still insufficiently potent for oral administration, and further modification of the structure, based on modifying the pKa of the compound, led to the development of metiamide. Metiamide was an effective agent; it was associated, however, with unacceptable nephrotoxicity and agranulocytosis. The commercial name "Tagamet" was decided upon by fusing the two words "antagonist" and "cimetidine". Tentative evidence supports a beneficial role as add on therapy in colorectal cancer. Cimetidine inhibits ALA synthase activity and hence may have some therapeutic value in preventing and treating acute porphyria attacks. There is some evidence supporting the use of Cimetidine in the treatment of PFAPA.

Ветеринарное применение

У собак циметидин используется в качестве противорвотного средства при лечении хронического гастрита.