Введение

Класс препаратов для снижения кислотности желудка

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – это класс лекарственных средств, вызывающих выраженное и продолжительное снижение выработки желудочной кислоты. Они достигают этого, необратимо ингибируя протонный насос H+/K+ АТФазу желудка. ИПП в значительной степени заменили антагонисты H2-рецепторов – группу препаратов с аналогичным эффектом, но другим механизмом действия, а также частое использование антацидов. ИПП входят в число наиболее продаваемых лекарственных средств в мире. Класс препаратов, ингибирующих протонную помпу, включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Омепразол является конкретным примером, указанным в списке. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе после эндоскопического лечения кровотечений. В составе терапии эрадикации Helicobacter pylori. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), включая симптоматическую рефлюксную болезнь с отрицательными результатами эндоскопии и связанный с ней ларингофарингеальный рефлюкс, вызывающий ларингит и хронический кашель. Пищевод Барретта. Эозинофильный эзофагит. Стрессовый гастрит и профилактика язв в отделениях интенсивной терапии. Гастриномы. Синдром Золлингера-Эллисона (часто требуется доза в 2–3 раза превышающая обычную).

Профессиональные медицинские организации рекомендуют принимать минимальную эффективную дозу ИПП для достижения желаемого терапевтического эффекта при длительном лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Кроме того, исследования, проведенные в Великобритании, показали, что ИПП неэффективны при лечении стойких симптомов в горле.

Показания для прекращения приема ППИ

ИПП часто используются дольше, чем требуется. Примерно у половины пациентов, госпитализированных или наблюдающихся в поликлинике, нет задокументированных оснований для продолжительного применения ИПП. Некоторые исследователи полагают, что, учитывая ограниченность данных о долгосрочной эффективности, стоимость препарата и возможный вред, врачам следует рассмотреть вопрос об отмене ИПП для многих пациентов.

Побочные эффекты

В целом, ингибиторы протонного насоса хорошо переносятся, а частота краткосрочных побочных эффектов относительно невысока. Спектр и частота нежелательных реакций схожи для всех ИПП, хотя они отмечались чаще при применении омепразола. Это может быть связано с более длительным периодом его использования и, как следствие, большим клиническим опытом. К частым побочным эффектам относятся головная боль, тошнота, диарея, боль в животе, усталость и головокружение. К нечастым побочным эффектам относятся сыпь, зуд, метеоризм, запор, тревога и депрессия. Также нечасто применение ИПП может быть связано с развитием миопатий, включая серьезное состояние – рабдомиолиз. Длительное применение ИПП требует оценки соотношения пользы и рисков терапии. По данным на март 2017 года, в нескольких первичных публикациях были описаны различные неблагоприятные исходы, связанные с длительным применением ИПП, однако обзоры оценивают общее качество доказательств в этих исследованиях как «низкое» или «очень низкое». Рекомендуется использовать ИПП в минимально эффективной дозе пациентам с установленным показанием, не рекомендуется повышение дозы и продолжение хронической терапии у пациентов, не отвечающих на первоначальную эмпирическую терапию. В отношении железа и витамина B12 данные ограничены и выявлено несколько сопутствующих факторов.

Переломы костей

При высоких дозах или длительном применении ИПП отмечается повышенный риск переломов костей, который не наблюдался при кратковременном применении низких доз; FDA включила предупреждение об этом в инструкции к препаратам ИПП в 2010 году. У младенцев кислотосупрессивная терапия часто назначается для лечения симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса у здоровых детей (то есть не страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью). Исследование 2019 года показало, что применение ИПП как самостоятельно, так и в сочетании с антагонистами гистаминных H2-рецепторов было связано с повышенным риском переломов, который возрастал с увеличением продолжительности терапии и при более раннем ее начале. Причина этого не установлена, предполагается усиление распада костной ткани остеокластами.

Желто-кишечный тракт

Некоторые исследования показали корреляцию между применением ИПП и инфекцией Clostridioides difficile. Хотя данные противоречивы и вызывают споры, FDA посчитала обеспокоенность достаточной, чтобы включить предупреждение об этом нежелательном эффекте в инструкцию к препаратам ИПП. У пациентов с циррозом большой объем асцита и снижение моторики пищевода из-за варикозного расширения вен пищевода могут спровоцировать ГЭРБ. Кислотное раздражение, в свою очередь, может привести к разрыву варикозных вен. Поэтому ИПП часто routinely назначают пациентам с циррозом для лечения ГЭРБ и профилактики варикозного кровотечения. Однако недавно было показано, что длительное применение ИПП у пациентов с циррозом повышает риск развития спонтанного бактериального перитонита (СБП) и связано с развитием клинической декомпенсации и смертности, связанной с заболеваниями печени, в течение длительного периода наблюдения. Имеются данные о том, что применение ИПП изменяет состав бактериальных популяций, населяющих кишечник, – кишечной микробиоты. Хотя механизмы, посредством которых ИПП вызывают эти изменения, еще предстоит выяснить, они могут играть роль в увеличении риска бактериальных инфекций при применении ИПП. Применение ИПП у пациентов, которым ранее проводилась попытка эрадикации H. pylori, также может быть связано с повышенным риском развития рака желудка. Валидность и достоверность этого вывода, а также отсутствие доказанной причинно-следственной связи, вызвали сомнения в этой ассоциации. Рекомендуется использовать ИПП длительно с осторожностью, оценивая соотношение риска и пользы для каждого конкретного пациента, особенно у лиц с анамнезом инфекции H. pylori, и проводить дальнейшие, хорошо спланированные проспективные исследования. Длительное применение ИПП связано с развитием доброкачественных полипов фундических желез (которые отличаются от полипоза фундических желез); эти полипы не являются предраковыми и исчезают после отмены ИПП.

Сердечно-сосудистые заболевания

Связь между применением ИПП и сердечно-сосудистыми событиями также широко изучалась, однако четких выводов сделать не удалось, поскольку эти относительные риски обусловлены другими факторами. ИПП часто используются у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями для защиты желудка при назначении аспирина в качестве антитромбоцитарного средства. Известно о взаимодействии между ИПП и метаболизмом ингибитора тромбоцитов клопидогрела, который также часто применяется у пациентов с заболеваниями сердца. Наблюдается связь с повышенным риском инсульта, однако он чаще возникает у людей с уже имеющимся повышенным риском. Один из предполагаемых механизмов воздействия на сердечно-сосудистую систему заключается в том, что ИПП связываются и ингибируют диметиларгининазу, фермент, расщепляющий асимметричный диметиларгинин (АДМА), что приводит к повышению уровня АДМА и снижению биодоступности оксида азота.

Рак

Обзор, проведенный в 2022 году и охватывающий 21 метаанализ, выявил связь между применением ингибиторов протонного насоса и повышенным риском развития четырех видов рака.

Другое

Была выявлена связь между применением ИПП и повышенным риском развития пневмонии, особенно в течение 30 дней после начала терапии, когда риск в условиях амбулаторного лечения был на 50% выше. Также были обнаружены другие, очень слабые связи между применением ИПП и такими состояниями, как хроническая болезнь почек, деменция и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). По данным на 2016 год, результаты были получены в ходе наблюдательных исследований, и оставалось неясным, носят ли эти связи причинно-следственный характер.

Механизм действия

Ингибиторы протонной помпы действуют, необратимо блокируя систему ферментов водородно-калийной аденозинтрифосфатазы (H+/K+ АТФаза, или, чаще, желудочную протонную помпу) париетальных клеток желудка. Протонная помпа является заключительной стадией секреции желудочной кислоты, непосредственно ответственной за секрецию ионов H+ в просвет желудка, что делает её идеальной мишенью для ингибирования кислотообразования. Поскольку H,K АТФаза представляет собой конечный этап секреции кислоты, ингибитор этого фермента более эффективно подавляет секрецию желудочной кислоты, чем антагонисты рецепторов. Все эти препараты ингибируют желудочную H,K АТФазу посредством ковалентной связи, поэтому продолжительность их действия превышает ожидаемую, исходя из их концентрации в крови. Воздействие на заключительный этап производства кислоты, а также необратимый характер ингибирования, обуславливают высокую эффективность данного класса препаратов по сравнению с H2-антагонистами, позволяя снижать секрецию желудочной кислоты до 99%.

Фармакокинетика

Скорость абсорбции омепразола снижается при одновременном приеме пищи. Кроме того, абсорбция лансопразола и эзомепразола снижается и замедляется при приеме пищи. Однако сообщалось, что эти фармакокинетические эффекты не оказывают значительного влияния на эффективность. У здоровых людей период полувыведения ингибиторов протонной помпы (ИПП) составляет около 1 часа (9 часов для тенопразола), но продолжительность ингибирования кислотообразования составляет 48 часов из-за необратимого связывания с H,K-АТФазой. Все ИПП, кроме тенопразола, быстро метаболизируются в печени ферментами CYP (преимущественно CYP2C19 и 3A4).

История

ИПП были разработаны в 1980-х годах, а омепразол поступил в продажу в 1988 году. Большинство этих препаратов являются производными бензимидазола, родственными омепразолу, но также были разработаны производные имидазопиридина, такие как тенатопразол.