Циметидин: Қолданылуы, әсерлері және қауіпсіздігі

Кіріспе

Дәрі-дәрмек

| Айтпақ сөз = /sɪˈmɛtɪdiːn/ немесе /saɪˈmɛtɪdiːn/
| Сауда атауы = Tagamet, басқалары
| Drugs.com =
| MedlinePlus = a682256
| DailyMedID = Cimetidine
| Жүктілік AU = B1
| Қолдану жолдары = Ауыз арқылы, бұлшыққа инъекция, тамырға инфузия
| Метаболизм = Бауыр
| Экскреция = Зәр. Көбінесе қызыл иек және асқазан жарасын емдеу үшін қолданылады. Протондық сорғы тежегіштерінің, мысалы омепразолдың дамуымен, олардың көрсеткіштеріне сәйкес мақұлданған, циметидин басқа H2 рецепторларының антагонистерімен бірге, қызыл иектің немесе қышқылдық ас қорытудың алдын алу үшін рецептсіз препарат ретінде қолжетімді. Циметидин 1971 жылы әзірленді және 1977 жылы коммерциялық қолдануға енгізілді. Циметидин 1976 жылы Ұлыбританияда, ал 1979 жылы АҚШ-та Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы мақұлдады.

Медициналық қолданыстар

Циметидин асқазан қышқылының өндірілуін тежеу үшін қолданылады және қызылша мен асқазан жарасын емдеуде пайдаланылады.

Жанама әсерлер

Циметидиннің қосымша әсерлеріне диарея, бөртпе, бас қызылу, шаршау, іш қату және бұлшықет ауруы жатады, олардың барлығы көбінесе жеңіл және уақытша болады. Егде саяхастарда сананың шатасуы болуы мүмкін екендігі хабарланды. Циметидинмен емдеу кезінде сирек интерстициалды нефрит, қышыма және ангиоэдема жағдайлары тіркелген. Циметидин бірқатар психоактивті препараттармен, соның ішінде трициклді антидепрессанттармен және селективті серотонинді кері қабылдау ингибиторларымен де өзара әрекеттесе алады, бұл осы препараттардың қандағы деңгейін жоғарылатып, одан кейін уыттану қаупін тудыруы мүмкін. Циметидин қабылдағаннан кейін зольмитриптан мен оның белсенді метаболиттерінің жартылай шығарылу мерзімі және қисық астындағы аумағы шамамен екі есеге артты. Циметидин – түтікшелік креатинин секрециясының қуатты тежегіші. Креатинин – креатиннің ыдырауының метаболизмілік қосалқы өнімі. Креатининнің жиналуы уремиямен байланысты, бірақ креатининнің жиналуының белгілері әлі анықталмаған, себебі оларды басқа азотты қалдықтардың жиналуынан ажырату қиын. Еритромицин сияқты басқа да бірнеше препараттар сияқты, циметидин организмнің силденафилді метаболиздей алу қабілетіне кедергі келтіреді, оның күшін және әсер ету ұзақтығын арттырады (соның салдарынан оның қосымша әсерлері де жиірек және айқынрақ болуы мүмкін). Циметидин CYP1A2 субстраты теофиллинмен, CYP2C9 субстраты толбутамидпен, CYP2D6 субстраты дезипраминмен және CYP3A4 субстраты триазоламмен клиникалық маңызды өзара әрекеттесетіні көрсетілген, сондай-ақ осы ферменттердің басқа субстраттарымен де өзара әрекеттесуі мүмкін. Циметидин адамдарда миртазапин, имипрамин, тимолол, небиволол, спартеин, лоратадин, нортриптилин, габапентин және дезипраминның клиренсін төмендетуі клиникалық жағдайда дәлелденген. Циметидин кетоконазол мен итраконазолдың сіңуін төмендетеді (олар үшін төмен pH қажет). Қатерлі ісік метастаздарын зерттеуде Е-селектин блоктаушысы ретінде қолданылады. Көптеген басқа да препараттардың өзара әрекеттесуі мүмкін.

Гистаминді H2 рецепторларының антагонизмі

Циметидиннің қышқылды бейтараптандырушы ретінде әрекет ету механизмі гистаминдік H2 рецепторларының антагонисті болып табылады. Оның H2 рецепторына 42 нМ Kd шамасында байланысатыны анықталды.

Цитохром P450 ингибициясы

Циметидин – белгілі бір цитохром P450 (CYP) ферменттерінің, ішінде CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 және CYP3A4 ферменттерінің қуатты ингибиторы. Препарат негізінен CYP1A2, CYP2D6 және CYP3A4 ферменттерін тежейді, олардың арасында орташа ингибитор ретінде сипатталады. Бұл маңызды, себебі осы үш CYP изоферменті CYP-қатысты дәрілік заттардың биотрансформациясына қатысады; алайда, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 және CYP3A4 көптеген қолданылатын дәрілердің тотығу метаболизміне де қатысады. Осының салдарынан циметидин көптеген фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге ұшырауы мүмкін. CYP2D6-ны тежеуде циметидиннің механизміне негізделген (өзді-өздіне бұзушы) қайтымсыз ингибиторлық әсері анықталған, бірақ циметидин CYP ферменттерін имидазол сақинасының азот атомы арқылы белсенді орталықтың гема темірімен тікелей байланыс арқылы қайтымды түрде тежейді, соның арқасында басқа дәрілердің тотығуына кедерес жасайды.

Антиандрогендік және эстрогендік әсерлері

Циметидиннің жоғары дозада әлсіз антиандрогендік белсенділігі бар екені анықталды. Ол тестостерон және дигидротестостерон (ДГТ) сияқты андрогендердің биологиялық нысанасы – андроген рецепторларына (АР) тікелей және бәсекелестік түрде қарсылық көрсетеді. Алайда циметидиннің АР-ға жақындығы өте әлсіз; бір зерттеуде ол анаболикалық стероид метриболонның (100%) адам АР-ға жақындығының тек 0,00084%-ын көрсетті (Ki = 140 мкМ және 1,18 нМ). Қандай жағдайда болса да, циметидин жеткілікті жоғары дозаларда жануарларда әлсіз, бірақ маңызды антиандрогендік әсерін көрсетті, соның ішінде егеуқұйрық және тышқанның бүйрегінде антиандрогендік әсерін көрсетті, ересек еркектерде простата безі мен ұрық қуығы сияқты еркек қосымша бездерінің салмағын азайтты және ересек еркектерде гонадотропин деңгейін жоғарылатты (андрогендердің ГПГ (гипоталамус-гипофизар-гонадаль) осіндегі кері байланыстың төмендеуіне байланысты). АР-антагонизмінен басқа циметидин эстрадиолдың 2-гидроксилделуін тежейді (эстрадиолдың метаболикалық инактивациясына қатысатын CYP450 ферменттерін тежеу арқылы), нәтижесінде эстроген деңгейі көтеріледі. Дәрі тестостерон биосинтезін азайтатыны және пролактин деңгейін жоғарылататыны туралы жеке жағдайларда хабарланған, бұл әсерлер эстроген деңгейінің жоғарылауына байланысты болуы мүмкін. Типтік терапиялық деңгейлерде циметидин ерлерде циркуляциялық тестостерон концентрациясына әсер етпейді немесе аздап арттырады. Циметидинді қабылдаған 9000-нан астам науқастың бір зерттеуінде гинекомастия эндокриндік жүйеге байланысты ең жиі кездесетін шағым болды, бірақ науқастардың тек 0,2%-інде ғана тіркелді. Сондықтан оны мұндай жағдайларда қолдану ұсынылмайды. Оның плазма ақуыздарына байланысуы 13-25%-ға дейін, және бұл фармакологиялық тұрғыдан маңызды емес. Циметидин – гистамин H2 рецепторларының прототиптік антагонисті, одан кейін осы кластың басқа мүшелері пайда болды. Циметидин – Джеймс У. Блэк, С. Робин Ганелин және басқалар Велвин Гарден Ситидегі Смит, Клайн және Француз (SK&F) зертханаларында (қазіргі ГлаксоСмитКлайнның бір бөлігі) гистамин рецепторларының антагонистін әзірлеу бойынша асқазан қышқылының секрециясын басу үшін жобаның аяқталуы болды. Бұл рационалды дәрілік тәсілмен жасалған алғашқы дәрілердің бірі. Сэр Джеймс У. Блэк 1988 жылы пропранололды ашқаны үшін физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығын бөлісті, сондай-ақ циметидинді ашқаны үшін де есептелген. Ол кезде (1964 ж.) гистамин асқазан қышқылының секрециясын ынталандыратыны белгілі болды, сонымен қатар дәстүрлі антигистаминдердің қышқыл өндірісіне әсері жоқ екені белгілі болды. Бұл процесте SK&F ғалымдары гистамин H2 рецепторларының бар екендігін дәлелдеді. SK&F тобы хистамин құрылымынан басталатын рационалды дәрілік заттар құрылымын қолданды, өйткені сол кездегі гипотетикалық H2 рецепторы туралы ештеңе белгісіз болғандықтан, бұл жалғыз дизайндық жетекші болды. Рецептордың моделін жасау үшін жүздеген модификацияланған қосылыстар синтезделді. Бірінші жетістік – H2 рецепторларының ішінара антагонистін құрайтын Nα гуанилигистамин. Осыдан кейін рецептордың моделі одан әрі жетілдірілді және ақыр соңында алғашқы H2 рецепторының антагонистін – буримамидті әзірлеуге әкелді. H2 рецепторының бар екендігін Nα гуанилигистаминнен 100 есе күшті H2 рецепторының спецификалық бәсекелестік антагонисттері – буримамид дәлелдеді. Буримимад әлі де оральды түрде қолдануға жеткіліксіз әсерлі болды, ал құрамының pKa-ның өзгеруіне негізделген құрылымының одан әрі өзгеруі метиамидтің дамуына әкелді. Метиамид тиімді препарат болды, бірақ оны қабылдау мүмкін емес бүйрек токсикалық әсері және агранулоцитозбен байланыстырды. "Тагамет" коммерциялық атауы "антагонист" және "циметидин" деген екі сөзді біріктіру арқылы шешілді. Алдын ала дәлелдер колоректальды қатерлі ісіктің қосымша терапиясы ретінде пайдалы рөл атқаратынын растайды. Циметидин АЛА синтезасының белсенділігін тежейді, сондықтан жедел порфирия шабуылдарының алдын алу және емдеуде белгілі бір емдік құндылығы болуы мүмкін. ПФАПА емдеуде циметидинді қолдануды қолдайтын кейбір деректер бар.

Cimetidine has been found to possess weak antiandrogenic activity at high doses. It directly and competitively antagonizes the androgen receptor (AR), the biological target of androgens like testosterone and dihydrotestosterone (DHT). However, the affinity of cimetidine for the AR is very weak; in one study, it showed only 0.00084% of the affinity of the anabolic steroid metribolone (100%) for the human AR (Ki = 140 μM and 1.18 nM, respectively). In any case, at sufficiently high doses, cimetidine has demonstrated weak but significant antiandrogenic effects in animals, including antiandrogenic effects in the rat ventral prostate and mouse kidney, reductions in the weights of the male accessory glands like the prostate gland and seminal vesicles in rats, and elevated gonadotropin levels in male rats (due to reduced negative feedback on the HPG (hypothalamic–pituitary–gonadal) axis by androgens). In addition to AR antagonism, cimetidine has been found to inhibit the 2 hydroxylation of estradiol (via inhibition of CYP450 enzymes, which are involved in the metabolic inactivation of estradiol), resulting in increased estrogen levels. The medication has also been reported to reduce testosterone biosynthesis and increase prolactin levels in individual case reports, effects which might be secondary to increased estrogen levels. At typical therapeutic levels, cimetidine has either no effect on or causes small increases in circulating testosterone concentrations in men. In one survey of over 9,000 patients taking cimetidine, gynecomastia was the most frequent endocrine related complaint but was reported in only 0.2% of patients. As such, its use for such indications is not recommended. Its plasma protein binding is 13 to 25% and is said to be without pharmacological significance. Cimetidine was the prototypical histamine H2 receptor antagonist from which the later members of the class were developed. Cimetidine was the culmination of a project at Smith, Kline and French (SK&F) Laboratories in Welwyn Garden City (now part of GlaxoSmithKline) by James W. Black, C. Robin Ganellin, and others to develop a histamine receptor antagonist to suppress stomach acid secretion. This was one of the first drugs discovered using a rational drug design approach. Sir James W. Black shared the 1988 Nobel Prize in Physiology or Medicine for the discovery of propranolol and also is credited for the discovery of cimetidine. At the time (1964), histamine was known to stimulate the secretion of stomach acid, but also that traditional antihistamines had no effect on acid production. In the process, the SK&F scientists also proved the existence of histamine H2 receptors. The SK&F team used a rational drug design structure starting from the structure of histamine — the only design lead, since nothing was known of the then hypothetical H2 receptor. Hundreds of modified compounds were synthesized in an effort to develop a model of the receptor. The first breakthrough was Nα guanylhistamine, a partial H2 receptor antagonist. From this lead, the receptor model was further refined and eventually led to the development of burimamide, the first H2 receptor antagonist. Burimamide, a specific competitive antagonist at the H2 receptor, 100 times more potent than Nα guanylhistamine, proved the existence of the H2 receptor. Burimamide was still insufficiently potent for oral administration, and further modification of the structure, based on modifying the pKa of the compound, led to the development of metiamide. Metiamide was an effective agent; it was associated, however, with unacceptable nephrotoxicity and agranulocytosis. The commercial name "Tagamet" was decided upon by fusing the two words "antagonist" and "cimetidine". Tentative evidence supports a beneficial role as add on therapy in colorectal cancer. Cimetidine inhibits ALA synthase activity and hence may have some therapeutic value in preventing and treating acute porphyria attacks. There is some evidence supporting the use of Cimetidine in the treatment of PFAPA.

Ветеринариялық пайдалану

Иттерде циметидин созылмалы гастритті емдеу кезінде құсуды тоқтату үшін қолданылады.