Клинические испытания вакцин: этапы и протоколы.

Введение

Клиническое исследование

Испытание вакцины – это клиническое исследование, направленное на установление безопасности и эффективности вакцины перед ее регистрацией. Препарат-кандидат в вакцины сначала выявляется в ходе доклинических исследований, которые могут включать высокопроизводительный скрининг и выбор подходящего антигена для стимуляции иммунного ответа. Некоторые испытания вакцины могут занимать месяцы или годы, в зависимости от времени, необходимого для реакции участников на вакцину и выработки необходимых антител.

Предклиническая стадия

Для определения потенциала иммуногенности и профиля безопасности вакцины-кандидата необходимы доклинические стадии разработки. Это также стадия, на которой препарат-кандидат может быть впервые протестирован на лабораторных животных перед переходом к клиническим испытаниям фазы I. Вакцины, такие как пероральная вакцина против полиомиелита, впервые испытывались на предмет нежелательных эффектов и иммуногенности на обезьянах, а также на приматах и лабораторных мышах. Недавние научные достижения позволили использовать трансгенных животных в рамках доклинического протокола вакцинации, чтобы более точно определить реакции на лекарства у людей. После введения вакцины или плацебо исследователи собирают данные о выработке антител и о состоянии здоровья (например, о заболеваемости целевой инфекцией или другой инфекцией). В соответствии с протоколом исследования проводится статистический анализ для оценки статистической значимости наблюдаемых различий в результатах между группами лечения и контроля. Также регистрируются побочные эффекты вакцины, которые учитываются при принятии решения о переходе к испытаниям фазы II. Типичным вариантом исследований фазы I в области вакцин является исследование эскалации дозы, которое в основном используется в медицинских исследованиях. Препарат вводится небольшой группе здоровых добровольцев. Исследования эскалации дозы вакцины направлены на минимизацию риска серьезных нежелательных явлений (НЯ) путем постепенного увеличения дозы или частоты введения препарата. Первый уровень исследования эскалации дозы обычно включает две или три группы по 10 здоровых добровольцев. Каждая подгруппа получает одинаковую дозу вакцины, которая считается минимальной дозой, необходимой для выработки иммунного ответа (основная цель вакцины – создание иммунитета). Новые подгруппы могут быть добавлены для экспериментов с различными режимами дозирования, при условии, что в предыдущей подгруппе не наблюдалось НЯ. Существуют различные варианты порядка вакцинации, которые могут использоваться в разных исследованиях. Например, первая подгруппа может завершить весь курс вакцинации до начала второй подгруппы, или вторая подгруппа может начать вакцинацию до завершения первой, если в первой подгруппе не были выявлены НЯ. Фаза II будет включать большее количество здоровых добровольцев из целевой популяции вакцинации (~ сотни человек) для определения реакций в более разнообразной группе людей и тестирования различных графиков вакцинации.

Preclinical development stages are necessary to determine the immunogenicity potential and safety profile for a vaccine candidate. This is also the stage in which the drug candidate may be first tested in laboratory animals prior to moving to the Phase I trials. Vaccines such as the oral polio vaccine have been first tested for adverse effects and immunogenicity in monkeys as well as non human primates and lab mice. Recent scientific advances have helped to use transgenic animals as a part of vaccine preclinical protocol in hopes to more accurately determine drug reactions in humans. After the administration of the vaccine or placebo, the researchers collect data on antibody production, on health outcomes (such as illness due to the targeted infection or to another infection). Following the trial protocol, the specified statistical test is performed to gauge the statistical significance of the observed differences in the outcomes between the treatment and control groups. Side effects of the vaccine are also noted, and these contribute to the decision on whether to advance the candidate vaccine to a Phase II trial. One typical version of Phase I studies in vaccines involves an escalation study, which is used in mainly medicinal research trials. The drug is introduced into a small cohort of healthy volunteers. Vaccine escalation studies aim to minimize chances of serious adverse effects (SAE) by slowly increasing the drug dosage or frequency. The first level of an escalation study usually has two or three groups of around 10 healthy volunteers. Each subgroup receives the same vaccine dose, which is the expected lowest dose necessary to invoke an immune response (the main goal in a vaccine – to create immunity). New subgroups can be added to experiment with a different dosing regimen as long as the previous subgroup did not experience SAEs. There are variations in the vaccination order that can be used for different studies. For example, the first subgroup could complete the entire regimen before the second subgroup starts or the second can begin before the first ends as long as SAEs were not detected. Phase II will consist of more healthy volunteers in the vaccine target population (~ hundreds of people) to determine reactions in a more diverse set of humans and test different schedules.

Фаза III

Аналогично. Испытания фазы III продолжают мониторинг токсичности, иммуногенности и серьезных нежелательных явлений в гораздо большем масштабе.

Фаза IV

Исследования фазы IV обычно представляют собой этапы мониторинга, на которых непрерывно собирается информация об использовании вакцины, побочных эффектах и долгосрочном иммунитете после ее регистрации и выхода на рынок. Обнаруженные в ходе исследований фазы IV вредные эффекты, такие как повышенный риск печеночной недостаточности или сердечных приступов, могут привести к прекращению продажи препарата или ограничению сфер его применения; примерами являются церивастатин (торговые марки Baycol и Lipobay), троглитазон (Rezulin) и рофекоксиб (Vioxx). К другим примерам относятся вакцина против гриппа H1N1 и ротавирусная вакцина, которые соответственно повышали риск развития синдрома Гийена-Барре (СГБ) и инвагинации кишечника. Таким образом, четвертая фаза клинических испытаний используется для обеспечения долгосрочной безопасности вакцины.