Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Антиген, который сильно активирует иммунную систему
Antigen which strongly activates the immune system
Суперантигены (SAgs) – это класс антигенов, приводящих к чрезмерной активации иммунной системы. В частности, они вызывают неспецифическую активацию Т-клеток, что приводит к поликлональной активации Т-клеток и массивному высвобождению цитокинов. Суперантигены действуют, связываясь с молекулами MHC на антигенпрезентирующих клетках (APC) и с TCR на соседних Т-клетках-хелперах, объединяя сигнальные молекулы и тем самым вызывая активацию Т-клеток, независимо от пептида, представленного на молекуле MHC. SAgs продуцируются некоторыми патогенными вирусами и бактериями, вероятно, как защитный механизм против иммунной системы. По сравнению с нормальным антиген-индуцированным ответом Т-клеток, при котором активируется 0,0001–0,001% Т-клеток организма, эти SAgs способны активировать до 20% Т-клеток организма. Кроме того, анти-CD3 и анти-CD28 антитела (CD28 SuperMAB) также показали высокую суперантигенную активность (и могут активировать до 100% Т-клеток). Большое количество активированных Т-клеток генерирует массивный иммунный ответ, который не специфичен к какому-либо конкретному эпитопу на SAg, тем самым подрывая одну из фундаментальных сильных сторон адаптивной иммунной системы – ее способность нацеливаться на антигены с высокой специфичностью. Что еще более важно, большое количество активированных Т-клеток секретируют большое количество цитокинов, наиболее важным из которых является интерферон гамма. Это избыточное количество интерферона гамма, в свою очередь, активирует макрофаги. Активированные макрофаги, в свою очередь, сверхпроизводят провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-6 и TNF-альфа. TNF-альфа особенно важен как часть воспалительного ответа организма. В нормальных условиях он высвобождается локально в низких концентрациях и помогает иммунной системе бороться с патогенами. Однако, при системном высвобождении в кровь в высоких концентрациях (из-за массовой активации Т-клеток, вызванной связыванием с SAg), он может вызвать тяжелые и угрожающие жизни симптомы, включая септический шок и множественную недостаточность органов.
Superantigens (SAgs) are a class of antigens that result in excessive activation of the immune system. Specifically they cause non specific activation of T cells resulting in polyclonal T cell activation and massive cytokine release. Superantigens act by binding to the MHC proteins on antigen presenting cells (APCs) and to the TCRs on their adjacent helper T cells, bringing the signaling molecules together, and thus leading to the activation of the T cells, regardless of the peptide displayed on the MHC molecule. SAgs are produced by some pathogenic viruses and bacteria most likely as a defense mechanism against the immune system. Compared to a normal antigen induced T cell response where 0.0001 0.001% of the body's T cells are activated, these SAgs are capable of activating up to 20% of the body's T cells. Furthermore, Anti CD3 and Anti CD28 antibodies (CD28 SuperMAB) have also shown to be highly potent superantigens (and can activate up to 100% of T cells). The large number of activated T cells generates a massive immune response which is not specific to any particular epitope on the SAg thus undermining one of the fundamental strengths of the adaptive immune system, that is, its ability to target antigens with high specificity. More importantly, the large number of activated T cells secrete large amounts of cytokines, the most important of which is Interferon gamma. This excess amount of IFN gamma in turn activates the macrophages. The activated macrophages, in turn, over produce proinflammatory cytokines such as IL 1, IL 6 and TNF alpha. TNF alpha is particularly important as a part of the body's inflammatory response. In normal circumstances it is released locally in low levels and helps the immune system defeat pathogens. However, when it is systemically released in the blood and in high levels (due to mass T cell activation resulting from the SAg binding), it can cause severe and life threatening symptoms, including septic shock and multiple organ failure.
Структура
SAg продуцируются бактериями внутриклеточно и высвобождаются при инфекции в виде внеклеточных зрелых токсинов. Последовательности этих бактериальных токсинов относительно консервативны среди различных подгрупп. Важнее гомологии последовательностей является то, что трехмерная структура очень похожа у разных SAgs, что приводит к сходным функциональным эффектам в разных группах. Существует как минимум 5 групп суперантигенов с различными предпочтениями в связывании. Кристаллические структуры энтеротоксинов показывают, что это компактные эллипсоидальные белки, обладающие характерной двухдоменной структурой, включающей в себя NH2-терминальный глобулярный β-барабанный домен, известный как олигосахаридная/олигонуклеотидная складка, длинную α-спираль, диагонально пересекающую центр молекулы, и COOH-терминальный глобулярный домен.
SAgs are produced intracellularly by bacteria and are released upon infection as extracellular mature toxins. The sequences of these bacterial toxins are relatively conserved among the different subgroups. More important than sequence homology, the 3D structure is very similar among different SAgs resulting in similar functional effects among different groups. There are at least 5 groups of superantigens with different binding preferences. Crystal structures of the enterotoxins reveals that they are compact, ellipsoidal proteins sharing a characteristic two domain folding pattern comprising an NH2 terminal β barrel globular domain known as the oligosaccharide / oligonucleotide fold, a long α helix that diagonally spans the center of the molecule, and a COOH terminal globular domain.
Лечение
Основная цель лечения – гемодинамическая стабилизация пациента и, при наличии, элиминация микроорганизма, продуцирующего суперантигены (SAgs). Это достигается применением вазопрессоров, инфузионной терапии и антибиотиков. Пулы иммуноглобулинов способны нейтрализовать специфические антитела и предотвращать активацию Т-клеток. Созданы синтетические антитела и пептиды, имитирующие SAg-связывающие участки на молекулах MHC класса II, блокируя взаимодействие и предотвращая активацию Т-клеток. При сравнении структуры отдельных доменов SAgs с другими белками стрептококков, связывающими иммуноглобулины (например, токсинами, продуцируемыми E. coli), было установлено, что отдельные домены структурно напоминают представителей этих семейств. Эта гомология позволяет предположить, что SAgs эволюционировали в результате рекомбинации двух небольших β-петлевых мотивов. Токсины "подобные стафилококковым суперантигенам" (SSL) – это группа секретируемых белков, структурно схожих с SAgs. Вместо связывания с MHC и TCR, они воздействуют на различные компоненты врожденного иммунитета, такие как комплемент, Fc-рецепторы и миелоидные клетки. Один из способов воздействия SSL на миелоидные клетки – связывание с сиалилактозамином, входящим в состав поверхностных гликопротеинов. В 2017 году было обнаружено, что один из суперантигенов также обладает способностью связывать гликан.
The primary goals of medical treatment are to hemodynamically stabilize the patient and, if present, to eliminate the microbe that is producing the SAgs. This is accomplished through the use of vasopressors, fluid resuscitation and antibiotics. Immunoglobulin pools are able to neutralize specific antibodies and prevent T cell activation. Synthetic antibodies and peptides have been created to mimic SAg binding regions on the MHC class II, blocking the interaction and preventing T cell activation. When the structure of individual SAg domains has been compared to other immunoglobulin binding streptococcal proteins (such as those toxins produced by E. coli) it was found that the domains separately resemble members of these families. This homology suggests that the SAgs evolved through the recombination of two smaller β strand motifs. "Staphylococcal Superantigen Like" (SSL) toxins are a group of secreted proteins structurally similar to SAgs. Instead of binding to MHC and TCR, they target diverse components of innate immunity such as complement, Fc receptors, and myeloid cells. One way SSL targets myeloid cells is by binding the siallylactosamine glycan on surface glycoproteins. In 2017, a superantigen was found to also have a glycan binding ability.
Эндогенные и вирусные SAG
Незначительные лимфоцитстимулирующие (Mls; ) экзотоксины были первоначально обнаружены в стромальных клетках тимуса мышей. Эти токсины кодируются генами SAg, которые были внедрены в геном мыши из вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV). Наличие этих генов в геноме мыши позволяет ей экспрессировать антиген в тимусе для осуществления негативного отбора лимфоцитов с вариабельным β-регионом, чувствительным к стимуляции вирусным SAg. В результате эти мыши приобретают иммунитет к последующему заражению вирусом. Два вирусных суперантигена не имеют гомологии с вышеупомянутыми бактериальными суперантигенами и не гомологичны друг другу.
Minor lymphocyte stimulating (Mls; ) exotoxins were originally discovered in the thymic stromal cells of mice. These toxins are encoded by SAg genes that were incorporated into the mouse genome from the mouse mammary tumour virus (MMTV). The presence of these genes in the mouse genome allows the mouse to express the antigen in the thymus as a means of negatively selecting for lymphocytes with a variable Beta region that is susceptible to stimulation by the viral SAg. The result is that these mice are immune to infection by the virus later in life. The two viral superantigens have no homology to aforementioned bacterial superantigens, nor are they homologous to each other.