Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Дефицит орнитинтранскарбамилазы, также известный как дефицит ОТК, является наиболее распространенным нарушением цикла мочевины у человека. Орнитинтранскарбамилаза, дефектный фермент при этом расстройстве, является заключительным ферментом в проксимальном отделе цикла мочевины, ответственным за превращение карбамоилфосфата и орнитина в цитруллин. Дефицит ОТК наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, что означает, что мужчины страдают от него чаще, чем женщины. У лиц с тяжелой формой заболевания концентрация аммиака быстро повышается, вызывая атаксию, летаргию и смерть при отсутствии своевременного вмешательства. Диагноз дефицита ОТК ставится на основании сочетания клинических проявлений и биохимических исследований, а подтверждение часто проводится с использованием методов молекулярной генетики. После постановки диагноза целью лечения является предотвращение эпизодов, которые могут привести к повышению концентрации аммиака. Наиболее распространенное лечение включает диету с низким содержанием белка в сочетании с препаратами, связывающими азот. Трансплантация печени считается радикальным методом лечения этого заболевания. Экспериментальные исследования генной терапии с использованием аденовирусных векторов привели к смерти одного из участников, Джесси Гелсингера, и были прекращены.
Ornithine transcarbamylase deficiency also known as OTC deficiency is the most common urea cycle disorder in humans. Ornithine transcarbamylase, the defective enzyme in this disorder, is the final enzyme in the proximal portion of the urea cycle, responsible for converting carbamoyl phosphate and ornithine into citrulline. OTC deficiency is inherited in an X linked recessive manner, meaning males are more commonly affected than females. In severely affected individuals, ammonia concentrations increase rapidly causing ataxia, lethargy and death without rapid intervention. OTC deficiency is diagnosed using a combination of clinical findings and biochemical testing, while confirmation is often done using molecular genetics techniques. Once an individual has been diagnosed, the treatment goal is to avoid precipitating episodes that can cause an increased ammonia concentration. The most common treatment combines a low protein diet with nitrogen scavenging agents. Liver transplant is considered curative for this disease. Experimental trials of gene therapy using adenoviral vectors resulted in the death of one participant, Jesse Gelsinger, and have been discontinued.
Признаки и симптомы
Как и в случае с рядом других метаболических заболеваний, дефицит ОТК может проявляться по-разному, в зависимости от возраста начала и тяжести симптомов. Это усугубляется при рассмотрении гетерозиготных женщин и возможности неравномерной инактивации Х-хромосомы. В классической и наиболее известной форме заболевания, новорожденный мальчик изначально выглядит здоровым, но ко второму дню жизни становится раздражительным, вялым и отказывается от еды. Развивается метаболическая энцефалопатия, которая без лечения может прогрессировать до комы и смерти. Поздние формы дефицита ОТК также могут иметь различные проявления. Хотя поздние формы заболевания часто считаются менее тяжелыми, чем классическая инфантильная форма, любой пациент подвержен риску эпизода гипераммониемии, который при наличии соответствующих стрессовых факторов может быть опасным для жизни. У этих пациентов часто наблюдаются головные боли, тошнота, рвота, задержка роста и разнообразные психические симптомы (спутанность сознания, делирий, агрессия или членовредительство). Ген ОТК кодирует митохондриальный фермент орнитинтранскарбамилазу, который экспрессируется только в печени. Функциональный фермент состоит из трех идентичных субъединиц. ОТК является последним ферментом в проксимальном участке цикла мочевины, включающего реакции, протекающие в митохондриях. Субстратами реакции, катализируемой орнитинтранскарбамилазой, являются орнитин и карбамилфосфат, а продуктом – цитруллин. Генная терапия рассматривалась как потенциальный метод радикального лечения дефицита ОТК, и в конце 1990-х годов в Университете Пенсильвании проводились клинические испытания. Они были прекращены после смерти Джесси Гелсингера, молодого человека, участвовавшего в исследовании первой фазы с использованием аденовирусного вектора. В настоящее время единственным способом излечения дефицита ОТК является трансплантация печени, восстанавливающая нормальную ферментативную активность. Обзор 2005 года, охватывающий 51 пациента с дефицитом ОТК, перенесших трансплантацию печени, показал 5-летнюю выживаемость более 90%.
As with several other metabolic conditions, OTC deficiency can have variable presentations, regarding age of onset and the severity of symptoms. This compounded when considering heterozygous females and the possibility of non random X inactivation. In the classic and most well known presentation, a male infant appears well initially, but by the second day of life they are irritable, lethargic and stop feeding. A metabolic encephalopathy develops, and this can progress to coma and death without treatment. Later onset forms of OTC deficiency can have variable presentations. Although late onset forms of the disease are often considered milder than the classic infantile presentation, any affected individual is at risk for an episode of hyperammonemia that could still be life threatening, if presented with the appropriate stressors. These patients will often present with headaches, nausea, vomiting, delayed growth and a variety of psychiatric symptoms (confusion, delirium, aggression, or self injury). OTC codes for the mitochondrial enzyme ornithine transcarbamylase, which is expressed only in liver. The functional enzyme consists of three identical subunits. OTC is the last enzyme in the proximal portion of the urea cycle, which consists of the reactions that take place in the mitochondria. The substrates of the reaction catalyzed by ornithine transcarbamylase are ornithine and carbamyl phosphate, while the product is citrulline. Gene therapy had been considered a possibility for curative treatment for OTC deficiency, and clinical trials were taking place at the University of Pennsylvania in the late 1990s. These were halted after the death of Jesse Gelsinger, a young man taking part in a phase I trial using an adenovirus vector. Currently, the only option for curing OTC deficiency is a liver transplant, which restores normal enzyme activity. A 2005 review of 51 patients with OTC deficiency who underwent liver transplant estimated 5 year survival rates of greater than 90%.
В поп-культуре
Дефицит орнитинтранскарбамилазы был окончательным диагнозом пациента, показанного в 15-м эпизоде 1-го сезона сериала «Доктор Хаус». Это был также окончательный диагноз пациента, скончавшегося в 3-м эпизоде 3-го сезона сериала «Чикаго Мед».
Ornithine transcarbamylase deficiency was the final diagnosis of a patient treated in the 15th episode of 1st season of House, M. D. It was also the final diagnosis of a patient that died in the 3rd episode of 3rd season of Chicago Med.