Орнитин транскарбамилаза тапшылығы: себептері, белгілері және емдеу жолдары
Ornithine transcarbamylase deficiency
Орнитин транскарбамилаза тапшылығы – адамдардағы ең көп кездесетін несепнәр циклі бұзылысы. Симптомдар, диагнозы, генетикалық себептері туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Орнитин транскарбамилаза тапшылығы, сондай-ақ ОТК тапшылығы деп те аталады, адамдардағы ең көп таралған мочевина циклының бұзылысы. Бұл бұзылыстағы кемістік ферменті – орнитин транскарбамилазасы, мочевина циклының алдыңғы бөлігіндегі соңғы фермент болып табылады және карбамил фосфатын және орнитиннің цитруллинге айналуына жауапты. ОТК тапшылығы Х-хромосомаға байланысты рецессивті түрде мұраға беріледі, яғни еркектер әйелдерге қарағанда көбірек зардап шегеді. Ауыр жағдайда аммиактың концентрациясы тез өсіп, атаксия, әлсіздік және уақтылы араласпаса өлімге алып келеді. ОТК тапшылығын диагностикалау клиникалық көріністер мен биохимиялық тесттердің жиынтығы арқылы жүзеге асырылады, ал растау көбінесе молекулалық генетикалық әдістермен жасалады. Диагноз қойылғаннан кейін, емдеудің мақсаты аммиак концентрациясын арттыруға әкелетін жағдайлардың алдын алу болып табылады. Көбінесе емдеу төмен белокты диетамен азотты байланыстыратын заттарды қолдануды қамтиды. Бауыр трансплантациясы бұл ауруды емдеуге мүмкіндік береді. Аденовирустық векторларды пайдалана отырып жүргізілген гендік терапияның тәжірибелік сынақтары бір қатысушы – Джесси Гелсингердің өліміне әкеліп соқты және тоқтатылды.
Ornithine transcarbamylase deficiency also known as OTC deficiency is the most common urea cycle disorder in humans. Ornithine transcarbamylase, the defective enzyme in this disorder, is the final enzyme in the proximal portion of the urea cycle, responsible for converting carbamoyl phosphate and ornithine into citrulline. OTC deficiency is inherited in an X linked recessive manner, meaning males are more commonly affected than females. In severely affected individuals, ammonia concentrations increase rapidly causing ataxia, lethargy and death without rapid intervention. OTC deficiency is diagnosed using a combination of clinical findings and biochemical testing, while confirmation is often done using molecular genetics techniques. Once an individual has been diagnosed, the treatment goal is to avoid precipitating episodes that can cause an increased ammonia concentration. The most common treatment combines a low protein diet with nitrogen scavenging agents. Liver transplant is considered curative for this disease. Experimental trials of gene therapy using adenoviral vectors resulted in the death of one participant, Jesse Gelsinger, and have been discontinued.
Белгілері мен симптомдары
Басқа да метаболикалық жағдайлар сияқты, ОТК жетіспеушілігінің көрінісі де жасына және симптомдардың ауырлығына қарай әртүрлі болуы мүмкін. Бұл гетерозиготалық әйелдерді және X-хромосомасының кездейсоқ емес инактивациясын ескергенде одан да күшейе түседі. Классикалық және ең жақсы зерттелген жағдайда, ер бала алғашқыда дені сау болып көрінеді, бірақ өмірінің екінші күні ызаланып, әлсізденіп, тамақтанудан бас тартады. Метаболикалық энцефалопатия дамиды, егер емделмесе, бұл комаға және өлімге алып келуі мүмкін. ОТК жетіспеушілігінің кейінірек басталатын түрлері де әртүрлі көріністерге ие болуы мүмкін. Кешкі формалары классикалық балалық шақтан гөрі жеңілдеу деп есептелгенімен, әрбір зардап шеккен адам гипераммонемия эпизодының қаупінде болады, егер оларға тиісті стресс факторлары әсер етсе, бұл өмірге қауіпті болуы мүмкін. Осы науқастар көбінесе бас ауруы, жүрек ауруы, құсу, өсудің тежелуі және түрлі психикалық симптомдармен (сандық ауытқу, делирий, агрессия немесе өзін-өзі зақымдау) келеді. ОТК митохондриялық фермент орнитин транскарбамилазаны кодтайды, ол тек бауырда ғана экспрессияланады. Функционалды фермент үш бірдей субъединицадан тұрады. ОТК – мочевина циклының проксимальді бөлігіндегі соңғы фермент, ол митохондрияда жүретін реакциялардан тұрады. Орнитин транскарбамилаза катализдейтін реакцияның субстраттары – орнитин және карбамил фосфат, ал өнімі – цитруллин. Гендік терапия ОТК жетіспеушілігін емдеудің мүмкіндігі ретінде қарастырылды және 1990 жылдардың соңында Пенсильвания университетінде клиникалық сынақтар жүргізілді. Бұл сынақтар I фазалық сынаққа қатысқан жас адам Джесси Гелсингердің өлімінен кейін тоқтатылды, онда аденовирус векторы қолданылған. Қазіргі уақытта ОТК жетіспеушілігін емдеудің жалғыз жолы – бауыр трансплантациясы, ол ферменттік белсенділікті қалыпқа келтіреді. 2005 жылы жүргізілген зерттеуде бауыр трансплантациясы жасаған 51 ОТК жетіспеушілігімен ауырған науқастың 5 жылдық өмір сүру көрсеткіші 90%-дан жоғары екені анықталды.
As with several other metabolic conditions, OTC deficiency can have variable presentations, regarding age of onset and the severity of symptoms. This compounded when considering heterozygous females and the possibility of non random X inactivation. In the classic and most well known presentation, a male infant appears well initially, but by the second day of life they are irritable, lethargic and stop feeding. A metabolic encephalopathy develops, and this can progress to coma and death without treatment. Later onset forms of OTC deficiency can have variable presentations. Although late onset forms of the disease are often considered milder than the classic infantile presentation, any affected individual is at risk for an episode of hyperammonemia that could still be life threatening, if presented with the appropriate stressors. These patients will often present with headaches, nausea, vomiting, delayed growth and a variety of psychiatric symptoms (confusion, delirium, aggression, or self injury). OTC codes for the mitochondrial enzyme ornithine transcarbamylase, which is expressed only in liver. The functional enzyme consists of three identical subunits. OTC is the last enzyme in the proximal portion of the urea cycle, which consists of the reactions that take place in the mitochondria. The substrates of the reaction catalyzed by ornithine transcarbamylase are ornithine and carbamyl phosphate, while the product is citrulline. Gene therapy had been considered a possibility for curative treatment for OTC deficiency, and clinical trials were taking place at the University of Pennsylvania in the late 1990s. These were halted after the death of Jesse Gelsinger, a young man taking part in a phase I trial using an adenovirus vector. Currently, the only option for curing OTC deficiency is a liver transplant, which restores normal enzyme activity. A 2005 review of 51 patients with OTC deficiency who underwent liver transplant estimated 5 year survival rates of greater than 90%.
Поп мәдениетінде
Орнитин транскарбамилаза жетіспеушілігі "Хаус, М.Д." сериалының 1-ші маусымының 15-ші эпизодында емделген науқасқа қойылған соңғы диагноз еді. Бұл диагноз сондай-ақ "Чикаго Мед" сериалының 3-ші маусымының 3-ші эпизодында қайтыс болған науқасқа да қойылған соңғы диагноз болды.
Ornithine transcarbamylase deficiency was the final diagnosis of a patient treated in the 15th episode of 1st season of House, M. D. It was also the final diagnosis of a patient that died in the 3rd episode of 3rd season of Chicago Med.