Введение
Лекарственный препарат для лечения дискинезии
Амантадин, продаваемый под торговой маркой Gocovri и другими, – это лекарство, используемое для лечения дискинезии, связанной с паркинсонизмом, и гриппа, вызванного вирусом гриппа типа А, хотя его применение для лечения гриппа больше не рекомендуется из-за широкой лекарственной устойчивости. Амантадин впервые был использован для лечения гриппа А. После сообщения о его противовирусных свойствах в 1963 году, в 1976 году амантадин был одобрен для профилактики вируса гриппа А. В 1973 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило амантадин для лечения болезни Паркинсона. В 2017 году форма с пролонгированным высвобождением была одобрена для лечения дискинезии, индуцированной леводопой. Амантадин имеет умеренный профиль побочных эффектов. Распространенные неврологические побочные эффекты включают сонливость, головокружение, предобморочное состояние и спутанность сознания. В связи с его воздействием на центральную нервную систему, его следует с осторожностью комбинировать с другими стимуляторами ЦНС или антихолинергическими препаратами. Поскольку амантадин выводится почками, он противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности. Из-за антихолинергического эффекта препарат следует с осторожностью применять пациентам с увеличенной простатой или глаукомой.
Химическая структура
Амантадин (торговые названия Gocovri, Symadine и Symmetrel) — это органическое соединение, 1-адамантиламин или 1-аминоадамантан, состоящее из адамантанового каркаса с аминогруппой, замещенной в одном из четырех третичных атомов углерода. Римантадин является близким производным адамантана с аналогичными биологическими свойствами; оба препарата воздействуют на М2-протонный канал вируса гриппа А. Амантадин является слабым антагонистом глутаматного рецептора NMDA-типа, повышает высвобождение дофамина и блокирует обратный захват дофамина. Вероятно, амантадин не ингибирует фермент моноаминооксидазу (МАО). Более того, препарат оказывает множество эффектов на мозг, включая высвобождение дофамина и норадреналина из нервных окончаний. Он, по-видимому, обладает антихолинергическими свойствами (в частности, в отношении α7-никотиновых рецепторов), как и сходный препарат мемантин. В 2004 году было обнаружено, что амантадин и мемантин связываются с σ1-рецептором и действуют как его агонисты (Ki = 7,44 мкМ и 2,60 мкМ соответственно), и что активация σ1-рецептора участвует в дофаминергических эффектах амантадина при терапевтически значимых концентрациях. Механизмы противовирусного и антипаркинсонического действия амантадина не связаны. Амантадин и римантадин действуют механически идентично, проникая в канал М2, образованный тетрамером, и блокируя функцию поры, то есть транслокацию протонов.
Фармакокинетика
Амантадин хорошо всасывается при пероральном приеме. Начало действия обычно наблюдается в течение 48 часов при применении при паркинсонических синдромах, включая дискинезию. С повышением концентрации амантадина в плазме крови возрастает риск токсичности. У пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии средний период полувыведения составляет около восьми дней. Амантадин незначительно удаляется при гемодиализе. Амантадин метаболизируется в небольшой степени (5–15%) путем ацетилирования. В основном (90%) он выводится с мочой в неизмененном виде почками. Амантадин может использоваться как самостоятельно, так и в комбинации с другим антипаркинсоническим или антихолинергическим препаратом. В 2008 году Всемирная организация здравоохранения сообщила, что амантадин неэффективен в качестве монотерапии паркинсонизма, но рекомендовала его применение в комбинированной терапии с леводопой.
Грипп А
В США амантадин не рекомендуется для лечения или профилактики гриппа А. Амантадин неэффективен для профилактики или лечения инфекций, вызванных вирусом гриппа В. Руководства Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) рекомендуют использовать только ингибиторы нейраминидазы для лечения и профилактики гриппа. CDC не рекомендует амантадин и римантадин для лечения инфекций гриппа А. Рекомендации ВОЗ не предусматривают использование ингибиторов M2 для лечения гриппа А. Постоянно высокий уровень резистентности, выявляемый при лабораторном исследовании вирусов гриппа А, снизил значимость тестирования на резистентность к M2. Кокрейновский обзор 2014 года не выявил доказательств эффективности или безопасности амантадина при профилактике или лечении гриппа А.
Внепирамидальные побочные эффекты
Формулировка с пролонгированным высвобождением используется для лечения дискинезии, индуцированной леводопой, у пациентов с болезнью Паркинсона. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать амантадин в качестве комбинированной терапии для уменьшения побочных эффектов леводопы. Последующий Кокрановский обзор 2012 года показал, что у некоторых людей с рассеянным склерозом (РС) может наблюдаться улучшение утомляемости под воздействием амантадина. Несмотря на многочисленные контролируемые исследования, которые также продемонстрировали улучшения в субъективных и объективных оценках утомляемости, окончательный вывод о его эффективности отсутствует. Рекомендации Германского общества по рассеянному склерозу (GMSS) 2006 года указывают на то, что амантадин обеспечивает умеренное улучшение субъективной утомляемости, способности к решению проблем, памяти и концентрации. Таким образом, в 2006 году GMSS рекомендовала использование амантадина при утомляемости, связанной с РС. В Великобритании NICE рекомендует рассматривать возможность применения амантадина при утомляемости, вызванной РС.
Осознанность у пациентов с нарушениями сознания
Расстройства сознания (DoC) включают кому, вегетативное состояние (VS) и минимально сознательное состояние (MCS). Показано, что амантадин повышает частоту выхода из минимально сознательного состояния (MCS), определяемого последовательной демонстрацией интерактивного общения и целенаправленного функционального поведения. У пациентов с травматическим повреждением головного мозга, находящихся в отделении интенсивной терапии, в различных рандомизированных контролируемых исследованиях также было показано, что амантадин повышает скорость функционального восстановления и пробуждения, особенно в период времени, непосредственно следующий за травмой. Также имеются сообщения о значительном улучшении сознания у пациентов, получавших лечение по поводу нетравматических случаев расстройств сознания (DoC), таких как субарахноидальное кровоизлияние, внутримозговое кровоизлияние и гипоксическая энцефалопатия. В 2018 году Американская академия неврологии (AAN) обновила рекомендации по лечению пациентов с длительными расстройствами сознания (DoC), рекомендовав применение амантадина (100–200 мг дважды в сутки) взрослым с DoC через 4–16 недель после травмы для поддержки раннего функционального восстановления и снижения инвалидности.
Нейропластичность и общее восстановление функции у пациентов с повреждением головного мозга
В различных исследованиях было показано, что амантадин и мемантин ускоряют темпы восстановления после черепно-мозговой травмы. Ограниченный по времени период после черепно-мозговой травмы характеризуется нейропластичностью, то есть способностью нейронов мозга адаптироваться и компенсировать повреждение. Поэтому врачи-реабилитологи часто начинают назначать пациентам амантадин сразу после выявления нарушений. Также существуют клинические случаи, демонстрирующие улучшение функционального восстановления на фоне лечения амантадином, которое наблюдалось спустя годы после первоначальной черепно-мозговой травмы. Ретроспективное исследование 2021 года показало, что амантадин может быть эффективным дополнением к стимуляторам при симптомах, связанных с СДВГ, и представляется более безопасной альтернативой антипсихотикам второго или третьего поколения.
Побочные эффекты
Амантадин обычно хорошо переносится и обладает мягким профилем побочных эффектов.
Неврологические
Побочные эффекты включают сонливость (особенно при вождении), головокружение, падения и чувство головокружения.
Сердечно-сосудистые заболевания
Амантадин может вызывать ортостатическую гипотензию, синкопе и периферические отеки.
Почки
Амантадин ингибирует активный транспорт, обеспечивающий выведение и перенос креатинина из крови в мочу, что обычно происходит в проксимальных канальцах нефронов. Этот активный транспорт отвечает примерно за пятнадцать процентов клиренса креатинина. Следовательно, амантадин может повысить концентрацию креатинина в сыворотке крови на пятнадцать процентов выше нормы, создавая ложное впечатление о легком заболевании почек у пациентов с фактически здоровыми почками (поскольку функцию почек часто оценивают, измеряя концентрацию креатинина в крови). Кроме того, если у пациента уже есть заболевание почек, амантадин может заставить его казаться на пятнадцать процентов более тяжелым, чем оно есть на самом деле.
Беременность и лактация
Амантадин относится к категории C по классификации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в отношении беременности. Терратогенные эффекты наблюдались у людей (в сообщениях о случаях) и в исследованиях репродуктивной функции на животных. Амантадин также может присутствовать в грудном молоке и негативно влиять на его выработку или выделение. Решение о грудном вскармливании во время терапии амантадином должно учитывать риск воздействия на ребенка, пользу грудного вскармливания и пользу препарата для матери. Кроме того, следует избегать применения антидопаминергических препаратов, таких как метоклопрамид и типичные антипсихотики. Эти взаимодействия, вероятно, связаны с противоположными механизмами действия на дофаминергическую систему, что ослабляет антипаркинсонический эффект амантадина.
Противопоказания
Амантадин противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности. Амантадин может вызывать антихолинергические побочные эффекты. Поэтому пациентам с увеличенной предстательной железой или глаукомой следует применять с осторожностью. Препарат был впервые одобрен для применения у взрослых в 1976 году. Во время эпидемии гриппа А в 1980 году были зарегистрированы первые вирусы гриппа, устойчивые к амантадину. Частота устойчивости к амантадину среди вирусов гриппа A (H3N2) в период с 1991 по 1995 год составляла всего 0,8%. В 2004 году частота устойчивости возросла до 12,3%. Год спустя устойчивость значительно увеличилась до 96%, 72% и 14,5% в Китае, Южной Корее и Соединенных Штатах соответственно. К 2006 году 90,6% штаммов H3N2 и 15,6% штаммов H1N1 оказались устойчивыми к амантадину. Большинство устойчивых к амантадину изолятов H3N2 (98,2%) содержали мутацию S31N в трансмембранном домене M2, которая обуславливает устойчивость к амантадину. В настоящее время устойчивость к адамантану среди циркулирующих вирусов гриппа А высока. Таким образом, амантадин больше не рекомендуется для лечения гриппа А.
Болезнь Паркинсона
Случайная находка в 1969 году послужила началом исследований эффективности амандадина в лечении симптомов болезни Паркинсона. Последующие исследования отслеживали состояние пациентов в течение более длительных периодов времени и с использованием различных комбинаций неврологических препаратов. Было установлено, что это безопасный препарат, который можно использовать длительно как монотерапия или в сочетании с L-допой или антихолинергическими препаратами, с небольшим количеством побочных эффектов.
Неправильное использование в ветеринарной медицине
В 2005 году сообщалось, что китайские птицеводы использовали амантадин для защиты птиц от птичьего гриппа. В западных странах и в соответствии с международными нормами в области животноводства, амантадин одобрен только для применения у людей. Курицам в Китае было введено, по оценкам, 2,6 миллиарда доз амантадина. В сентябре 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США объявило об отзыве собачьих лакомств Dingo Chip Twists "Chicken in the Middle" из-за потенциального загрязнения амантадином.