Наперстянка: описание рода и виды

Введение

Род цветущих растений семейства Plantaginaceae.

Digitalis (произносится как ,/d//ɪ//dʒ//ᵻ/'/t//eɪ//l//ᵻ//s/ или ,/d//ɪ//dʒ//ᵻ/'/t//æ//l//ᵻ//s/) – это род, включающий около 20 видов травянистых многолетних растений, кустарников и двулетников, обычно называемых наперстянками. Digitalis произрастает в Европе, Западной Азии и северо-западной Африке. Цветки имеют трубчатую форму, собраны в высокий соцветие-колос и различаются по цвету в зависимости от вида – от фиолетового до розового, белого и жёлтого. Название происходит от латинского слова, означающего «палец». Традиционно род включался в семейство норичниковых (Scrophulariaceae), но филогенетические исследования привели к тому, что в 2001 году таксономисты отнесли его к семейству Верониевых (Veronicaceae). Более поздние филогенетические исследования поместили его в значительно расширенное семейство Plantaginaceae. Наиболее известный вид – наперстянка пурпурная (Digitalis purpurea). Это двухлетнее растение часто выращивают как декоративное из-за его ярких цветков, варьирующихся в оттенках от различных фиолетовых тонов до розового и чисто белого. Цветки могут иметь различные отметины и крапинки. Другие виды, заслуживающие внимания в садоводстве, включают D. ferruginea, D. grandiflora, D. lutea и D. parviflora. Термин «дигиталис» также используется для обозначения лекарственных препаратов, содержащих сердечные гликозиды, в частности дигоксин, извлекаемый из различных растений этого рода. Наперстянка обладает лекарственными свойствами, но также очень токсична для людей и животных, и её употребление может привести даже к смерти.

Этимология

Эпитет Digitalis происходит от латинского digitus (палец). Леонхарт Фукс впервые дал название этому растению в своей книге 1542 года De historia stirpium commentarii insignes (Замечательные комментарии к истории растений), основываясь на немецком народном названии Fingerhut, которое буквально переводится как «пальчиковый колпак», но фактически означает «напёрсток». Название зафиксировано в древнеанглийском языке как «foxes glofe/glofa» или «fox's glove» (перчатка лисы). Со временем народные мифы затуманили буквальное происхождение названия, предполагая, что лисы надевали цветы на лапы, чтобы приглушить свои движения во время скрытной охоты. Лесистые склоны холмов, где лисы устраивали норы, часто были покрыты ядовитыми цветами. Некоторые из более зловещих названий, такие как «перчатка ведьмы», указывают на токсичность растения. По состоянию на 2017 год Plants of the World Online признает следующие 27 видов (и ряд гибридов), однако немецкий ботаник Клаус Вернер (Botaniker) в 1960 году считал его гибридом D. grandiflora и D. laevigata.

Систематика

Первая полная монография об этом роде была написана Линдли в 1821 году. Он выделил два раздела: раздел Isoplexis, включающий два вида, и основной раздел Digitalis с тремя подразделами, включая виды 2Y, некоторые из которых в настоящее время считаются синонимами или гибридами. В раздел Digitalis, вместе с типовым видом D. purpurea, были включены четыре других вида (признанных на тот момент): D. thapsi, D. dubia, D. heywoodii и D. mariana. Монотипический раздел Frutescentes содержал только D. obscura. Раздел Grandiflorae, также называвшийся разделом Macranthae Верноном Хилтоном Хейвудом, включал, наряду с типовым видом D. grandiflora, также D. atlantica, D. ciliata и D. davisiana. В состав Globiflorae входили пять видов: D. laevigata, D. nervosa, D. ferruginea, D. cariensis и D. lanata. Раздел Tubiflorae включал четыре вида: D. subalpina, D. lutea, D. viridiflora и D. parviflora. В своей книге о Digitalis, опубликованной в 2000 году, Luckner и Wichtl продолжали придерживаться классификации Вернера, выделяющей 19 видов, однако молекулярно-филогенетические исследования рода, опубликованные в 2004 году, показали, что хотя генетические данные подтверждают четыре раздела Вернера, раздел Tubiflorae является полифилетическим, и виды D. lutea и D. viridiflora следует отнести к разделу Grandiflorae. Это исследование, а также ряд других работ, опубликованных в тот же период, объединили род Isoplexis с Digitalis, увеличив общее число видов до 23.

Историческое использование

Николас Калпепер включил наперстянку в свой справочник по травяной медицине 1652 года, "Английский врач". Он упоминал ее применение для заживления ран (как свежих, так и старых), как слабительное средство, при "царском недуге" (микобактериальном шейном лимфадените), при "падучей болезни" (эпилепсии) и при "чешуйчатой сыпи на голове". Эти утверждения не имеют эмпирического подтверждения, и в современной медицине наперстянка не используется для лечения этих состояний, а применяется лишь для замедления учащенного сердцебиения в определенных случаях и/или для усиления сократительной способности сердечной мышцы при сердечной недостаточности.

Лекарственное применение

Дигиталис – пример лекарственного препарата, получаемого из растения, которое ранее использовалось травниками; травники в значительной степени отказались от его применения из-за узкого терапевтического индекса и сложности определения количества активного вещества в растительных препаратах. После того как была понята польза дигиталиса в регулировании пульса человека, он применялся для различных целей, включая лечение эпилепсии и других судорожных расстройств, которые в настоящее время считаются нецелесообразными. Группа лекарственных средств, извлеченных из растений наперстянки, называется дигиталином. Первое описание использования экстракта *D. purpurea*, содержащего сердечные гликозиды, для лечения сердечных заболеваний в англоязычной медицинской литературе принадлежит Уильяму Уизерингу (1785 год), что считается началом современной терапии. В современной медицине дигиталис (обычно дигоксин) получают из *D. lanata*. Он используется для увеличения сократимости миокарда (является положительным инотропом) и в качестве антиаритмического средства для контроля частоты сердечных сокращений, особенно при нерегулярной (и часто учащенной) фибрилляции предсердий. Поэтому дигиталис часто назначают пациентам с фибрилляцией предсердий, особенно при диагностированной застойной сердечной недостаточности. Дигоксин был одобрен для лечения сердечной недостаточности в 1998 году в соответствии с действующими нормами Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов на основании перспективных рандомизированных исследований и клинических испытаний. Он также был одобрен для контроля частоты желудочкового ответа у пациентов с фибрилляцией предсердий. Рекомендации Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации включают дигоксин в схему лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности у пациентов со сниженной систолической функцией, сохраненной систолической функцией и/или для контроля частоты при фибрилляции предсердий с быстрым желудочковым ответом. Руководства Американского общества по сердечной недостаточности дают аналогичные рекомендации. Несмотря на относительно недавнее одобрение дигоксина Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и рекомендации руководств, терапевтическое применение дигоксина у пациентов с сердечной недостаточностью снижается, вероятно, из-за нескольких факторов. Основным фактором является более позднее внедрение нескольких препаратов, которые, как было показано в рандомизированных контролируемых исследованиях, улучшают результаты лечения сердечной недостаточности. Опасения по поводу безопасности, связанные с предполагаемой связью между терапией дигоксином и повышенной смертностью, выявленной в обсервационных исследованиях, могли способствовать снижению терапевтического применения дигоксина, однако систематический обзор 75 исследований, включающий четырехмиллионный пациенто-год наблюдения, показал, что в правильно спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях смертность у пациентов, получавших дигоксин, не была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Digitalis is an example of a drug derived from a plant that was formerly used by herbalists; herbalists have largely abandoned its use because of its narrow therapeutic index and the difficulty of determining the amount of active drug in herbal preparations. Once the usefulness of digitalis in regulating the human pulse was understood, it was employed for a variety of purposes, including the treatment of epilepsy and other seizure disorders, which are now considered to be inappropriate treatments. A group of medicines extracted from foxglove plants are called digitalin. The use of D. purpurea extract containing cardiac glycosides for the treatment of heart conditions was first described in the English speaking medical literature by William Withering, in 1785, which is considered the beginning of modern therapeutics. In contemporary medicine, digitalis (usually digoxin) is obtained from D. lanata. It is used to increase cardiac contractility (it is a positive inotrope) and as an antiarrhythmic agent to control the heart rate, particularly in the irregular (and often fast) atrial fibrillation. Digitalis is hence often prescribed for patients in atrial fibrillation, especially if they have been diagnosed with congestive heart failure. Digoxin was approved for heart failure in 1998 under current regulations by the Food and Drug Administration on the basis of prospective, randomized study and clinical trials. It was also approved for the control of ventricular response rate for patients with atrial fibrillation. American College of Cardiology/American Heart Association guidelines recommend digoxin for symptomatic chronic heart failure for patients with reduced systolic function, preservation of systolic function, and/or rate control for atrial fibrillation with a rapid ventricular response. Heart Failure Society of America guidelines for heart failure provide similar recommendations. Despite its relatively recent approval by the Food and Drug Administration and the guideline recommendations, the therapeutic use of digoxin is declining in patients with heart failure—likely the result of several factors. The main factor is the more recent introduction of several drugs shown in randomised controlled studies to improve outcomes in heart failure. Safety concerns regarding a proposed link between digoxin therapy and increased mortality seen in observational studies may have contributed to the decline in therapeutic use of digoxin, however a systematic review of 75 studies including four million patient years of patient follow up showed that in properly designed randomised controlled studies, mortality was no higher in patients given digoxin than in those given placebo.

Вариации

Группа фармакологически активных соединений извлекается преимущественно из листьев второго года роста, а в чистом виде обозначается общепринятыми химическими названиями, такими как дигитоксин или дигоксин, либо торговыми наименованиями Crystodigin и Lanoxin соответственно. Эти два препарата различаются тем, что дигоксин содержит дополнительную гидроксильную группу в положении C3 на B-кольце (смежном с пентаном). Это обуславливает период полувыведения дигоксина около одного дня (увеличивающийся при нарушении функции почек), в то время как у дигитоксина он составляет примерно 7 дней и не зависит от функции почек. Обе молекулы содержат лактон и тройной повторяющийся сахар, называемый гликозидом.

Механизм действия

Дигиталис действует путем ингибирования натрий-калиевой АТФазы. Это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов натрия и, следовательно, к уменьшению градиента концентрации через клеточную мембрану. Это увеличение внутриклеточного натрия вызывает обращение потенциала Na/Ca-обменника, то есть переход от перекачки натрия в клетку в обмен на выкачку кальция из клетки к выкачке натрия из клетки в обмен на перекачку кальция в клетку. Это приводит к увеличению цитоплазматической концентрации кальция, что улучшает сократимость миокарда. При нормальных физиологических условиях цитоплазматический кальций, используемый в сердечных сокращениях, поступает из саркоплазматического ретикулума – внутриклеточного органелла, который хранит кальций. Новорожденные люди, некоторые животные и пациенты с хронической сердечной недостаточностью не имеют хорошо развитого и полностью функционирующего саркоплазматического ретикулума и должны полагаться на Na/Ca-обменник для обеспечения всего или большей части цитоплазматического кальция, необходимого для сердечного сокращения. Для этого цитоплазматическая концентрация натрия должна превышать ее типичное значение, чтобы способствовать обращению потенциала, что естественным образом происходит у новорожденных и некоторых животных, главным образом за счет повышенной частоты сердечных сокращений; у пациентов с хронической сердечной недостаточностью это происходит при введении дигиталиса. В результате повышения сократимости увеличивается ударный объем. В конечном итоге дигиталис увеличивает сердечный выброс (сердечный выброс = ударный объем x частота сердечных сокращений). Именно этот механизм делает этот препарат популярным средством лечения застойной сердечной недостаточности, которая характеризуется низким сердечным выбросом. Дигиталис также оказывает вагальный эффект на парасимпатическую нервную систему и может использоваться для замедления частоты желудочковых сокращений при фибрилляции предсердий (если нет дополнительных проводящих путей, когда он может парадоксально увеличить частоту сердечных сокращений). Зависимость от вагального эффекта означает, что дигиталис не эффективен при высоком уровне активности симпатической нервной системы, что характерно для остробольных людей, а также во время физических упражнений.

Digitalis works by inhibiting sodium potassium ATPase. This results in an increased intracellular concentration of sodium ions and thus a decreased concentration gradient across the cell membrane. This increase in intracellular sodium causes the Na/Ca exchanger to reverse potential, i. e., transition from pumping sodium into the cell in exchange for pumping calcium out of the cell, to pumping sodium out of the cell in exchange for pumping calcium into the cell. This leads to an increase in cytoplasmic calcium concentration, which improves cardiac contractility. Under normal physiological conditions, the cytoplasmic calcium used in cardiac contractions originates from the sarcoplasmic reticulum, an intracellular organelle that stores calcium. Human newborns, some animals, and patients with chronic heart failure lack well developed and fully functioning sarcoplasmic reticula and must rely on the Na/Ca exchanger to provide all or a majority of the cytoplasmic calcium required for cardiac contraction. For this to occur, cytoplasmic sodium must exceed its typical concentration to favour a reversal in potential, which naturally occurs in human newborns and some animals primarily through an elevated heart rate; in patients with chronic heart failure it occurs through the administration of digitalis. As a result of increased contractility, stroke volume is increased. Ultimately, digitalis increases cardiac output (cardiac output = stroke volume x heart rate). This is the mechanism that makes this drug a popular treatment for congestive heart failure, which is characterized by low cardiac output. Digitalis also has a vagal effect on the parasympathetic nervous system, and can be used to slow the ventricular rate during atrial fibrillation (unless there's an accessory pathway, when it can paradoxically increase the heart rate). The dependence on the vagal effect means digitalis is not effective when a patient has a high sympathetic nervous system drive, which is the case with acutely ill persons, and also during exercise.

Молекулярные зонды

Дигоксигенин (DIG) – это стероид, содержащийся в цветах и листьях растений рода Digitalis и извлекаемый из D. lanata. Дигоксигенин может использоваться в качестве молекулярного зонда для обнаружения мРНК in situ и мечения ДНК, РНК и олигонуклеотидов. Его можно легко присоединять к нуклеотидам, таким как уридин, посредством химических модификаций. Молекулы DIG часто конъюгируют с нуклеотидами; уридин, меченный DIG, затем может быть включен в РНК посредством in vitro транскрипции. После гибридизации РНК, содержащую включенный DIG-уридин, можно обнаружить с помощью анти-DIG антител, конъюгированных со щелочной фосфатазой. Для визуализации гибридизированных транскриптов можно использовать хромоген, который реагирует со щелочной фосфатазой, образуя окрашенный осадок.

Токсичность

В зависимости от вида, растение наперстянка может содержать несколько смертельных физиологических и химически связанных сердечных и стероидных гликозидов. Таким образом, наперстянка получила несколько более зловещих названий: колокольчики смерти и перчатки ведьмы. Токсины могут всасываться через кожу или при попадании внутрь. Отравление наперстянкой, известное как дигитализм, возникает в результате передозировки и может вызывать желудочно-кишечные, сердечные и неврологические эффекты. Первые включают потерю аппетита, тошноту, рвоту и диарею; сердечные симптомы включают как тахикардию, так и брадикардию (любая из которых, при достаточной выраженности, может привести к обмороку – см. ниже); неврологические эффекты включают усталость, делирий и редко ксантопсию (желтоватое зрение). Другие окулотоксические эффекты наперстянки включают генерализованную нечеткость зрения, а также появление размытых контуров («гало»). Также отмечаются расширенные зрачки, слюнотечение, слабость, коллапс, судороги и даже смерть. Отравление наперстянкой может вызывать непрямое ингибирование атриовентрикулярного узла посредством прямого воздействия на ядро блуждающего нерва. Это приводит к брадикардии (снижению частоты сердечных сокращений) или, при достаточно тяжелом течении, к блокаде сердца. Прямое воздействие сердечных гликозидов на клетки сердечной мышцы заключается в увеличении силы и частоты их сокращений, что может привести к тахикардии (учащенному сердцебиению) в зависимости от дозы, состояния сердца и химического состава крови (в частности, низкого уровня калия, высокого уровня кальция и низкого уровня магния). Электрическая кардиоверсия (для «воздействия» на сердце током) обычно не показана при фибрилляции желудочков при отравлении наперстянкой, поскольку она может усугубить или стабилизировать нарушение ритма. Кроме того, классический препарат выбора для лечения фибрилляции желудочков в экстренных ситуациях, амиодарон, может ухудшить дисритмию, вызванную наперстянкой, поэтому чаще используется лидокаин, как препарат второго выбора. Легкая токсичность лечится отменой препарата и общими поддерживающими мерами; тяжелая токсичность – фрагментами антидигоксиновых антител. Все растение токсично (включая корни и семена). Смертность редка, но случаи зарегистрированы. Большинство случаев воздействия на растения происходит у детей младше шести лет и обычно является случайным и не сопровождается значительной токсичностью. Более серьезная токсичность возникает при преднамеренном употреблении в пищу подростками и взрослыми. В некоторых случаях люди путали наперстянку с относительно безвредной живучкой (Symphytum), которую иногда заваривают в чай, что приводило к смертельным последствиям. Другие смертельные случаи связаны с тем, что дети пили воду из вазы, в которой стояли растения наперстянки. Сушка не снижает токсичность растения. Растение токсично для животных, включая все виды сельскохозяйственных животных и птицы, а также для кошек и собак.

Depending on the species, the digitalis plant may contain several deadly physiological and chemically related cardiac and steroidal glycosides. Thus, the digitalis plants have earned several, more sinister, names: dead man's bells and witch's gloves. The toxins can be absorbed via the skin or ingestion. Digitalis intoxication, known as digitalism, results from an overdose of digitalis and can cause gastrointestinal, cardiac and neurological effects. The former include appetite loss, nausea, vomiting and diarrhoea; the cardiac symptoms include both tachycardia, and bradycardia (either of which, if severe enough, can result in syncope—see below); and the neurological effects include fatigue, delirium, and rarely xanthopsia (jaundiced or yellow vision). Other oculotoxic effects of digitalis include generalized blurry vision, as well as the appearance of blurred outlines ('halos'). Other things mentioned are dilated pupils, drooling, weakness, collapse, seizures, and even death. Digitalis poisoning can cause indirect inhibition of the atrioventricular node via a direct effect on the vagal nucleus. This results in bradycardia (decreased heart rate) or if severe enough, heart block. The direct effect of cardiac glycosides on heart muscle cells is to increase contraction of the cells, both in force and frequency, tending to produce tachycardia (increased heart rate), depending on the dose, the condition of one's heart, and the prevailing chemistry of the blood (specifically any of: low potassium, high calcium and low magnesium). Electrical cardioversion (to "shock" the heart) is generally not indicated in ventricular fibrillation in digitalis toxicity, as it can make the rhythm disturbance more complicated or sustained. Furthermore, the classic drug of choice for ventricular fibrillation in emergency setting, amiodarone, can worsen the dysrhythmia caused by digitalis, therefore, the second choice drug lidocaine is more commonly used. Mild toxicity is treated by stopping the medication and general supportive measures; severe toxicity is treated with anti digoxin antibody fragments. The entire plant is toxic (including the roots and seeds). Mortality is rare, but case reports do exist. Most plant exposures occur in children younger than six years and are usually unintentional and without associated significant toxicity. More serious toxicity occurs with intentional ingestion by adolescents and adults. In some instances, people have confused foxglove with the relatively harmless comfrey (Symphytum) plant, which is sometimes brewed into a tea, with fatal consequences. Other fatal accidents involve children drinking the water in a vase containing digitalis plants. Drying does not reduce the toxicity of the plant. The plant is toxic to animals, including all classes of livestock and poultry, as well as felines and canines.

В популярной культуре

Согласно предположениям 1981 года, на "Желтый период" Винсента ван Гога могла повлиять дигиталис, поскольку в то время его предлагали в качестве терапии для контроля эпилепсии, и на двух картинах художника изображено это растение. Другие исследования сразу же поставили это под сомнение: существует множество других возможных объяснений выбора цветовой палитры Ван Гогом, нет доказательств того, что Ван Гогу когда-либо давали этот препарат или что его врач его прописывал, его обследовали, и у него не было ксантопсии, а в его многочисленных письмах того времени он ясно дает понять, что ему просто нравился желтый цвет. Тем не менее, эта идея остается популярной.