Кіріспе

Digitalis – Plantaginaceae тұқымдасына жататын гүлді өсімдіктер туысы. Бұл туысқа көбінесе «көбелек қолғаптар» деп аталатын 20-ға жуық шөптесін көп жылдық өсімдіктер, бұталар және екі жылдық өсімдіктер кіреді. Digitalis Еуропа, Батыс Азия және Солтүстік-Батыс Африкаға тән. Гүлдері түтікше тәрізді, биік гүлшоғырларда өседі және түрлеріне қарай күлгін, қызғылт, ақ және сары түстерге ие болады. Атауы латын тіліндегі «бармақ» сөзінен шыққан. Бұл туыс дәстүрлі түрде Scrophulariaceae тұқымдасына жатқызылған, бірақ филогенетикалық зерттеулер 2001 жылы таксономистерді Veronicaceae тұқымдасына көшіруге мәжбүр етті. Жақындағы филогенетикалық жұмыстар оны Plantaginaceae тұқымдасының кеңейтілген құрамына жатқызды. Ең танымал түрі – қарапайым түлкілік (Digitalis purpurea). Бұл екі жылдық өсімдік жарқын гүлдері үшін сәндік өсімдік ретінде жиі өсіріледі, олардың түсі әртүрлі күлгін реңктерден қызғылт және таза ақ түске дейін өзгереді. Гүлдерде әртүрлі белгілер мен дақтар болуы мүмкін. Бақшаға сәйкес келетін басқа түрлерге D. ferruginea, D. grandiflora, D. lutea және D. parviflora жатады. «Digitalis» термині жүрек гликозидтерін қамтитын, әсіресе осы туыстың әртүрлі өсімдіктерінен алынған дигоксин деп аталатын дәрілік препараттарды білдіреді. Түлкілік медициналық қолданысқа ие, бірақ ол адамдар мен басқа жануарлар үшін өте улы және оны тұтыну тіпті өлімге әкелуі мүмкін.

Этимология

Digitalis жалпы есімі латын тіліндегі digitus (бармақ) сөзінен шыққан. Леонхарт Фукс бұл өсімдіктің атын алғаш рет 1542 жылы өзінің "De historia stirpium commentarii insignes" (Өсімдіктер тарихы туралы ерекше түсініктемелер) кітабында қолданған. Ол сөзбе-сөз "бармақ шапқышы" деп аударылатын неміс тіліндегі Fingerhut атауына негізделген, бірақ шын мәнінде "сандық ілмек" дегенді білдіреді. Атауы көне ағылшын тілінде "foxes glofe/glofa" немесе "fox's glove" деп жазылған. Уақыт өте келе халық аңыздары түлкілердің аң аулағанда қозғалысын жасыру үшін гүлдерді лапаларына киетінін айтып, атаудың бастапқы мағынасын жасырды. Түлкілер ұя салған орманды төбелер көбінесе улы гүлдермен қапталған. Кейбір қауіпті атаулар, мысалы "бірдінің қолғабы", өсімдіктің уыттылығына сілтеме жасайды. 2017 жылға қарай, "Plants of the World Online" келесі 27 түрді (және бірнеше гибридтерді) таниды: бірақ ол 1960 жылы неміс ботанигі Клаус Вернер (Botaniker) D. grandiflora және D. laevigata гибриді деп саналды.

Жүйелілік

Бұл туысқа қатысты алғашқы толық монографияны Линдли 1821 жылы жазды. Ол екі бөлімді қамтыды: екі түрі бар Isoplexis бөлімін және үш кіші бөлімді қамтитын Digitalis негізгі бөлімін, оның ішінде 2Y түрлері де болды, олардың кейбіреулері қазір синонимдер немесе гибридтер деп есептеледі. Digitalis бөлімінде D. purpurea типтік түрімен бірге төрт басқа түр (сол кезде мойындалған) орналастырылды: D. thapsi, D. dubia, D. heywoodii және D. mariana. Монотиптік Frutescentes бөлімі тек D. obscura түрін қамтыды. Grandiflorae бөлімі, Вернон Хилтон Хейвуд оны Macranthae бөлімі деп те атады. Ол D. grandiflora типтік түрімен бірге D. atlantica, D. ciliata және D. davisiana түрлерін де қамтыды. Globiflorae бес түрді қамтыды: D. laevigata, D. nervosa, D. ferruginea, D. cariensis және D. lanata. Tubiflorae бөліміне төрт түр кірді: D. subalpina, D. lutea, D. viridiflora және D. parviflora. Digitalis туралы 2000 жылғы кітабында Лакнер мен Вихтль Вернердің 19 түрге жасаған жіктелуін сақтап қалды, бірақ 2004 жылы жарияланған туыстың филогенезіне қатысты молекулалық зерттеулер көрсеткендей, Вернердің төрт бөлімі генетикалық тұрғыдан қолдау тапса да, Tubiflorae бөлімі полифилеттік болып шықты және D. lutea мен D. viridiflora түрлерін Grandiflorae бөліміне қою қажет болды. Бұл зерттеу, сондай-ақ сол кезде жарияланған басқа да зерттеулер Isoplexis туысын Digitalis туысымен біріктіріп, түрлер санын 23-ке жеткізді.

Тарихи қолданысы

Николас Калпепер 1652 жылы жазған "Ағылшын дәрігері" атты емдік шөптер туралы нұсқаулығында намысгүлді (Foxglove) енгізді. Ол оның жаңа және ескі жарақаттарды емдеуге, "патшаның ауруына" (микобактериялық мойын лимфадениті), "құлау ауруына" (эпилепсия), және "тері безгегіне" қолданылатынын айтқан. Бұл талаптарға ешқандай ғылыми дәлел жоқ, және қазіргі медицинада осы аурулардың емі үшін қолданылмайды, тек белгілі бір жағдайларда жүрек соғуын баяулату және/немесе жүрек жеткіліксіздігі кезінде жүрек бұлшық етінің жиырылуын күшейту үшін ғана қолданылады.

Дәрілік мақсаттарда

Дигиталис – бұрын шөп емшілер қолданған өсімдіктерден алынған дәрі-дәрмектің бір мысалы; шөп емшілер оның емдік диапазоны тар екендігі және шөптік препараттардағы белсенді заттың мөлшерін анықтау қиындығы себепті қолдануын тоқтатты. Цифровой түбірдің адам пульсін реттеудегі пайдалылығы анықталғаннан кейін, ол эпилепсия және басқа да ұстамалар сияқты ауруларды емдеу үшін де қолданылды, бірақ бұл қазір тиімсіз емдеу саналады. Түлкішұңқырдан (foxglove) алынған дәрілік заттар тобы – дигиталин. Жүрек ауруларын емдеу үшін жүрек гликозидтерін қамтитын *D. purpurea* экстрактінің қолданылуын алғаш 1785 жылы Уильям Уизеринг ағылшын тіліндегі медициналық әдебиетте сипаттады, бұл заманауи терапияның бастауы деп есептеледі. Қазіргі медицинада дигиталис (әдетте дигоксин) *D. lanata*-дан алынады. Ол жүрек бұлшық етінің жиырылуын күшейту үшін (оң инотроптық әсері бар) және жүрек ырғағын бақылау үшін антиаритмиялық препарат ретінде қолданылады, әсіресе жүрек айрығы (atrial fibrillation) кезінде. Сондықтан дигиталис көбінесе жүрек айрығы бар науқастарға, әсіресе жүрек жеткіліксіздігі (congestive heart failure) диагнозы қойылғандарға тағайындалады. Дигоксин 1998 жылы Азық-түлік және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан жүрек жеткіліксіздігі үшін, перспективалық, рандомизацияланған зерттеулер мен клиникалық сынақтардың нәтижелеріне сүйене отырып, қолданылуға бекітілді. Сонымен қатар, ол жүрек айрығы бар науқастарда қарыншалық жауап жылдамдығын бақылау үшін де мақұлданды. Американдық Кардиология Колледжі/Американдық Жүрек Қауымдастығының ұсынымдары дигоксинді жүрек айрығымен және жылдам қарыншалық жауаппен жүретін, систолалық функциясы төмендеген немесе сақталған симптомдық созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарға қолдануға кеңес береді. Америкалық Жүрек Жеткіліксіздігі Қоғамының ұсынымдары да осыған ұқсас. Дигоксинге FDA-ның жақындағы мақұлдауына және ұсынымдарға қарамастан, жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарда оның терапиялық қолданылуы азайып келеді. Бұл азаюдың басты себебі – жүрек жеткіліксіздігінің нәтижелерін жақсартатыны дәлелденген бірнеше жаңа дәрілердің енгізілуі. Дигоксинмен емделу мен өлім-жітімнің артуы арасындағы байланысқа қатысты байқау зерттеулеріндегі қауіпсіздік алаңдаушылықтары дигоксиннің терапиялық қолданылуының төмендеуіне әсер еткен болуы мүмкін, алайда төрт миллион науқас-жылдық бақылауды қамтитын 75 зерттеудің жүйелі шолуы, дұрыс жобаланған рандомизацияланған бақыланатын зерттеулерде дигоксин қабылдаған науқастарда өлім-жітім плацебо қабылдағандардан жоғары еместігін көрсетті.

Вариациялар

Фармакологиялық белсенді қосылыстар тобы көбінесе екінші жылдық өсімнің жапырақтарынан алынады, ал таза күйде олар жалпы химиялық атаулармен, мысалы, дигитоксин немесе дигоксин, немесе Crystodigin және Lanoxin сияқты саудалық атаулармен белгіленеді. Бұл екі препараттың айырмашылығы дигоксиннің В сақинасындағы (пентанға жақын) С3 позициясында қосымша гидроксил тобының болуында. Бұл дигоксиннің жартылай ыдырау мерзімі шамамен бір күнге созылуына (бүйрек функциясы нашарлаған жағдайда ұзарады) ал эми дигитоксиннің жартылай ыдырау мерзімі шамамен 7 күнге созылады және бүйрек функциясына тәуелді емес. Екі молекуланың құрамында лактон және гликозид деп аталатын үш есе қайталамалы қант бар.

Әрекет ету механизмі

Digitalis натрий-калий АТФазасын тежеу арқылы әрекет етеді. Бұл жасуша ішіндегі натрий иондарының концентрациясының артуына және жасушалық мембранадағы концентрация градиентінің төмендеуіне алып келеді. Бұл жасуша ішіндегі натрийдің артуы Na/Ca алмастырғышының потенциалын кері қайтаруына себеп болады, яғни жасушаға натрийді сору және одан кальцийді шығарудан, жасушадан натрийді шығару және оған кальцийді соруға өтуге әкеледі. Бұл цитоплазмалық кальций концентрациясының артуына алып келеді, бұл жүрек жиырылуын жақсартады. Қалыпты физиологиялық жағдайларда жүрек жиырылуларында қолданылатын цитоплазмалық кальций саркоплазмалық тордан, кальцийді сақтайтын жасуша ішіндегі органелладан түседі. Жаңа туған нәрестелер, кейбір жануарлар және созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде саркоплазмалық торша жетілмеген және толыққанды жұмыс істемейді, сондықтан олар жүрек жиырылуы үшін қажетті цитоплазмалық кальцийдің барлық немесе көп бөлігін қамтамасыз ету үшін Na/Ca алмастырғышына тәуелді болуы керек. Мұның болуы үшін цитоплазмалық натрийдің концентрациясы потенциалды кері қайтаруға ыңғайлы болу үшін әдеттегі концентрациясынан жоғары болуы керек, бұл жаңа туған нәрестелерде және кейбір жануарларда, негізінен жүрек соғу жиілігінің жоғарылауы арқылы табиғи түрде жүзеге асады; созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бұл дигиталис енгізу арқылы болады. Жиырылу қабілетінің артуы нәтижесінде соққы көлемі артады. Соңында, дигиталис жүрек шығысын арттырады (жүрек шығысы = соққы көлемі x жүрек соғу жиілігі). Бұл механизм осы препаратты жүрек шығысы төмендеген конгестивті жүрек жеткіліксіздігін емдеудің танымал тәсіліне айналдырады. Дигиталис сонымен қатар парасимпатиялық жүйке жүйесіне вагалды әсер етеді және қарыншалық фибрилляция кезінде қарыншалардың жиілігін баяулату үшін қолданылуы мүмкін (қосалқы жол болмаса, онда ол керісінше жүрек жиілігін арттыруы мүмкін). Дигиталистің вагалды әсерге тәуелділігі пациент симпатикалық жүйке жүйесінің күшті активтілігі кезінде, яғни ауыр науқастарда, сондай-ақ физикалық жаттығулар кезінде тиімді емес.

Молекулалық зондтар

Дигоксигенин (DIG) – Digitalis туысының гүлдері мен жапырақтарында кездесетін стероид, және ол D. lanata-дан шығарылады. Дигоксигенин молекулалық зонд ретінде мРНҚ-ны тікелей (in situ) анықтауға, сондай-ақ ДНК, РНҚ және олигонуклеотидтерді таңбалауға қолданылуы мүмкін. Оны химиялық өзгертулер арқылы уридин сияқты нуклеотидтерге оңай қосуға болады. DIG молекулалары көбінесе нуклеотидтермен байланысады; DIG таңбасы бар уридин in vitro транскрипция арқылы РНҚ-ға енгізілуі мүмкін. Гибридтеу орын алғаннан кейін, DIG U енгізілген РНҚ сілтілік фосфатазаға конъюгацияланған анти-DIG антиденелерімен анықталады. Гибридтелген транскрипттерді көру үшін сілтілік фосфатазамен реакцияласып, түсті шөккін (precipitate) құрайтын хромоген қолданылады.

Уыттылық

Түріне байланысты, цифрлық өсімдік бірнеше өлімге әкелетін физиологиялық және химиялық тұрғыдан байланысты жүрек және стероидты гликозидтерді қамтуы мүмкін. Осылайша, цифрлық өсімдіктер бірнеше, одан да қауіпті атауларға ие болды: «өлген адамның қоңырауы» және «сиқыршының қолғаптары». Токсиндер тері арқылы сіңірілуі немесе ішке қабылдануы мүмкін. Дигиталис интоксикациясы, «цифрлық интоксикация» деп те аталады, дигиталистің артық дозасынан туындайды және асқазан-ішек, жүрек және неврологиялық әсерлерге алып келуі мүмкін. Біріншілеріне тәбет жоғалту, құлайғандық, құсу және диарея жатады; жүрек белгілері тахикардияны және брадикардияны қамтиды (егер олар жеткілікті ауыр болса, синкопқа әкелуі мүмкін); ал неврологиялық әсерлері шаршау, делирий және сирек кездесетін ксантопсияны (сары немесе сары түсті көру) қамтиды. Дигиталистің басқа окулотоксикалық әсерлеріне көрудің жалпыланған бұлыңғырлануы, сондай-ақ бұлыңғыр контурлардың пайда болуы («гало» құбылысы) жатады. Сонымен қатар, көздің қарамағы кеңейіп, сүрену, әлсіздік, құлау, ұстамалар және тіпті өлім де байқалуы мүмкін. Дигиталис улануы вагал ядроға тікелей әсер ету арқылы атриовентрикулярлық түйіннің жанама ингибициясына әкелуі мүмкін. Бұл брадикардияға (жүрек соғуының баяулауына) немесе, егер жағдай жеткілікті ауыр болса, жүрек блогына алып келеді. Жүрек гликозидтерінің жүрек бұлшық клеткаларына тікелей әсері – клеткалардың жиырылуын күшін және жиілігін арттыру, дозасына, жүректің жағдайына және қанның химиялық құрамына (әсіресе төмен калий, жоғары кальций және төмен магний деңгейіне) байланысты тахикардияны (жүрек соғуының жылдамдауын) тудыруға бейім. Жүректі «шоктау» үшін қолданылатын электрлік кардиоверсия дигиталис улануында қарыншалық фибрилляция кезінде көбінесе көрсетілмейді, себебі ол ритм бұзылысын күрделендіруі немесе ұзаққа созуы мүмкін. Сонымен қатар, шұғыл жағдайда қарыншалық фибрилляцияға қолданылатын дәстүрлі препарат – амиодарон, дигиталис тудырған дизритмияны нашарлатуы мүмкін, сондықтан екінші таңдау препарат – лидокаин жиі қолданылады. Жеңіл улануды емдеу үшін препаратты тоқтату және жалпы қолдау шараларын қолдану жеткілікті, ал ауыр улануды антидигоксин антидене фрагменттерімен емдеу керек. Өсімдіктің барлық бөлігі (тамырлары мен тұқымдары да) уытты. Өлім-жітім сирек кездеседі, бірақ жағдай туралы хабарламалар бар. Көбінесе өсімдіктерге ұшырау алты жасқа дейінгі балаларда болады және көбінесе қасақана емес, айқын уланумен қатар жүрмейді. Жасөспірімдер мен ересектерде қасақана жұтылғанда ауыр улану орын алады. Кейде адамдар қарақұмықты зиянсыз комфрей (Symphytum) өсімдігімен шатастырып, одан шай жасап, өлімге әкеледі. Басқа да қайғылы жағдайларда, дигиталис салынған вазадағы суды ішкен балалар қаза болады. Құрғату өсімдіктің уыттылығын азайта алмайды. Өсімдік жануарларға, соның ішінде барлық мал мен құстарға, сондай-ақ мысықтар мен иттерге де уытты.

Танымал мәдениетте

1981 жылғы болжамдар бойынша, Винсент ван Гогтың "Сары кезеңіне" дигиталис әсер еткен болуы мүмкін, себебі сол кезде эпилепсияны бақылау үшін оны ем ретінде қолдану ұсынылған, сондай-ақ суретшінің осы өсімдік бейнеленген екі картинасы бар. Басқа зерттеулер дереу оған күмән келтірді: Ван Гогтың палитра таңдауына көптеген басқа да түсіндірмелер бар, Ван Гогқа бұл дәрі берілгеніне немесе оның дәрігері оны тағайындағанына ешқандай дәлел жоқ, оны тексергенде ксантопсия анықталмады, және ол сол кездегі көптеген хаттарында сары түсті пайдалануды жай ғана ұнатқанын айтады, бірақ бұл идея әлі де кең таралған.