Эмбриональная диапауза (задержка имплантации у млекопитающих) – это репродуктивная стратегия, используемая различными видами животных, относящимися к разным биологическим классам. У более чем 130 видов млекопитающих, где она наблюдается, этот процесс происходит на стадии бластоцисты эмбрионального развития и характеризуется значительным снижением или полным прекращением митотической активности, чаще всего с остановкой в фазе G0 или G1 деления. При плацентарной эмбриональной диапаузе бластоциста не имплантируется в матку сразу после полового размножения и образования зиготы, а остается в состоянии покоя, без деления, до наступления благоприятных условий для прикрепления к стенке матки и дальнейшего развития. В результате нормальный период беременности удлиняется на время, специфичное для данного вида. Диапауза обеспечивает преимущество в выживаемости потомства, поскольку рождение или появление детенышей может быть синхронизировано с наиболее благоприятными условиями, независимо от времени спаривания или продолжительности беременности; любое повышение выживаемости потомства дает эволюционное преимущество.
Embryonic diapause (delayed implantation in mammals) is a reproductive strategy used by a number of animal species across different biological classes. In more than 130 types of mammals where this takes place, the process occurs at the blastocyst stage of embryonic development, and is characterized by a dramatic reduction or complete cessation of mitotic activity, arresting most often in the G0 or G1 phase of division. In placental embryonic diapause, the blastocyst does not immediately implant in the uterus after sexual reproduction has resulted in the zygote, but rather remains in this non dividing state of dormancy until conditions allow for attachment to the uterine wall to proceed as normal. As a result, the normal gestation period is extended for a species specific time. Diapause provides a survival advantage to offspring, because birth or emergence of young can be timed to coincide with the most hospitable conditions, regardless of when mating occurs or length of gestation; any such gain in survival rates of progeny confers an evolutionary advantage.
Эволюционное значение
Организмы, подвергающиеся эмбриональной диапаузе, способны синхронизировать рождение потомства с наиболее благоприятными условиями для репродуктивного успеха, независимо от времени спаривания. Эмбриональная диапауза наблюдается примерно у 130 видов млекопитающих, что составляет менее двух процентов от всех видов млекопитающих. К ним относятся некоторые грызуны, медведи, броненосцы, куньи (например, ласки и барсуки) и сумчатые (например, кенгуру). В некоторых группах эмбриональную диапаузу демонстрирует только один вид, например, косуля в отряде Artiodactyla.
Organisms which undergo embryonic diapause are able to synchronize the birth of offspring to the most favorable conditions for reproductive success, irrespective of when mating took place. It has been observed in approximately 130 mammalian species, which is less than two percent of all species of mammals. These include certain rodents, bears, armadillos, mustelids (e. g. weasels and badgers), and marsupials (e. g. kangaroos). Some groups only have one species that undergoes embryonic diapause, such as the roe deer in the order Artiodactyla.
Общий механизм
Все многоклеточные организмы, с момента зачатия, начинают развиваться из небольшого числа клеток, и их рост и развитие происходят только при делении этих клеток. У организмов, способных к эмбриональной диапаузе, в неблагоприятных условиях для размножения происходит прекращение клеточного деления, что препятствует росту и созреванию эмбриона, задерживая его развитие до тех пор, пока условия не станут достаточно благоприятными для обеспечения выживания потомства, а в некоторых случаях и матери. Регуляция клеточного цикла, связанная с эмбриональной диапаузой, связана с геном *dacapo* у дрозофилы, который отвечает за ингибирование образования комплексов циклина E cdk2, необходимых для синтеза ДНК. Также имеются данные, указывающие на повышение экспрессии гена транслокации B-клеток 1 (*Btg1*) в эмбрионе мыши во время диапаузы, еще одного известного регулятора клеточного цикла, ответственного за ингибирование перехода из фазы G0/G1. Другие исследования, напротив, показали отсутствие участия более распространенных регуляторов клеточного цикла, таких как p53, в плацентарной модели эмбриональной диапаузы. В частности, при плацентарной эмбриональной диапаузе прекращение развития обусловлено намеренным неимплантированием бластоцисты в стенку матки, что является важным этапом в развитии этих видов. Гормоны, связанные с неудачной имплантацией, также способствуют эмбриональной остановке развития. До весеннего равноденствия фотопериод составляет менее 12 часов. Это увеличивает выработку мелатонина в шишковидной железе. Вследствие ингибирующей взаимосвязи между мелатонином и пролактином, повышение уровня мелатонина снижает секрецию пролактина гипофизом. Снижение уровня пролактина, в свою очередь, снижает выработку прогестерона желтым телом, предотвращая развитие бластоцисты. Это индуцирует эмбриональную диапаузу. После весеннего равноденствия фотопериод превышает 12 часов. Это снижает выработку мелатонина в шишковидной железе и, следовательно, увеличивает выработку пролактина и прогестерона гипофизом и желтым телом соответственно. Повышение уровня пролактина индуцирует экспрессию гена *Odc* (орнитиндекарбоксилазы). Ген *Odc* кодирует белок ODC, лимитирующий скорость фермент в производстве полиамина путресцина в маточной среде. Присутствие путресцина может указывать на его роль в индуцировании выхода эмбриона из состояния обязательной диапаузы.
All multicellular organisms, from their conception, begin as a small number of cells and only grow and develop as those cells divide. In organisms which are capable of embryonic diapause, in non ideal reproductive conditions, there is a cessation of cellular division which prevents the embryo from growing and maturing, delaying the maturation of the embryo until conditions are ideal enough to promote the survival of the offspring, and in some cases, the mother. Regulation of the cell cycle as it relates to embryonic diapause has been linked to the dacapo gene in the fruit fly, responsible for inhibiting the formation of cyclin E cdk2 complexes necessary for DNA synthesis. There is also evidence pointing to the upregulation of B cell translocation gene 1 (Btg1) in the mouse embryo during diapause, another known regulator of the cell cycle, responsible for inhibiting transition from G0/G1. Other studies have demonstrated, inversely, the lack of involvement of more common regulators of the cell cycle such as p53 within the placental model of embryonic diapause. Specifically within placental embryonic diapause, this cessation is led by the intentional failure of the blastocyst to implant in the uterine wall, which is an essential component in developmental progression in these species. Hormones relating to the failed implantation also contribute to the embryonic arrest. Prior to the vernal equinox, the photoperiod is less than 12 hours. This increases the production of melatonin in the pineal gland. Due to the inhibitory relationship between melatonin and prolactin, this increase in melatonin decreases prolactin secretion from the pituitary gland. The decrease in prolactin consequently decreases progesterone production in the corpus luteum, preventing development of the blastocyst. This induces embryonic diapause. After the vernal equinox, the photoperiod is greater than 12 hours. This decreases the production of melatonin in the pineal gland and, therefore, increases the prolactin and progesterone production in the pituitary gland and corpus luteum respectively. The increase in prolactin induces expression of the gene Odc (ornithine decarboxylase). The Odc gene produces the ODC protein, a rate limiting enzyme in the production of the polyamine, putrescine, within the uterine environment. The presence of putrescine may indicate a role in inducing the escape of the embryo from obligate diapause.
Эмбриональные стволовые клетки
Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) обладают потенциалом для углубленного понимания механизмов, контролирующих эмбриональную диапазу. Это обусловлено тем, что ЭСК и диапаузирующие бластоцисты демонстрируют очень схожие профили транскриптома. ЭСК получают из недифференцированных клеток внутренней клеточной массы бластоцист эмбриона, обладающих способностью к неограниченной пролиферации in vitro. ЭСК в основном получают из моделей на мышах, в период, когда ЭСК достигают оптимальной эффективности и способны к входу в состояние диапаузы. И диапаузирующие бластоцисты, и ЭСК имеют сходства в профилях транскриптома, включая подавление регуляции метаболизма, биосинтеза и путей экспрессии генов. Эти сходства позволяют использовать ЭСК в качестве клеточной модели для идентификации молекулярных факторов, регулирующих эмбриональную диапазу.
Embryonic stem cells (ESCs) have the potential to allow for further understanding of the mechanisms controlling embryonic diapause. This is because the ESCs and diapausing blastocysts having very similar transcriptome profiles. ESCs are derived from the undifferentiated inner mass cells of blastocysts of an embryo – with the capability of continual proliferation in vitro. ESCs are mostly derived from mouse models, at the point where the ESCs are at optimal efficiency and are able to enter diapause. Both diapausing blastocysts and ESCs have transcriptome profile similarities, including downregulation of metabolism, biosynthesis and gene expression pathways. These similarities allow for the potential to use ESCs as a cellular model to identify the molecular factors which regulate embryonic diapause.