Дизоцилпин (MK-801): NMDA-антагонист и моделирование шизофрении.

Введение

Химическое соединение

Дизоцильпин (INN), также известный как MK 801, является блокатором пор рецептора NMDA, глутаматного рецептора, обнаруженного группой исследователей в Merck в 1982 году. Глутамат – основной возбуждающий нейромедиатор мозга. Канал обычно блокирован ионом магния и требует деполяризации нейрона для удаления магния и открытия канала глутаматом, что вызывает приток кальция и последующую деполяризацию. Дизоцильпин связывается внутри ионного канала рецептора в нескольких участках связывания PCP, тем самым предотвращая поток ионов, включая кальций (Ca2+), через канал. Дизоцильпин блокирует NMDA-рецепторы в зависимости от использования и напряжения, поскольку канал должен быть открыт для связывания препарата внутри него. Препарат является мощным противосудорожным средством и, вероятно, обладает диссоциативными анестетическими свойствами, но не используется клинически в этих целях из-за обнаружения поражений мозга, называемых поражениями Олни (см. ниже), у лабораторных крыс. Дизоцильпин также связан с рядом негативных побочных эффектов, включая нарушение когнитивных функций и психотические реакции. Он ингибирует индукцию долговременной потенциации и, как было показано, ухудшает усвоение сложных, но не простых, задач обучения у крыс и приматов. В связи с этими эффектами дизоцилпина, блокатор пор рецептора NMDA кетамин используется вместо него в качестве диссоциативного анестетика в медицинских процедурах на людях. Хотя кетамин также может вызывать временный психоз у некоторых людей, его короткий период полувыведения и более низкая потенция делают его гораздо более безопасным клиническим вариантом. Однако дизоцильпин является наиболее часто используемым неконкурентным антагонистом рецептора NMDA в моделях на животных для имитации психоза в экспериментальных целях. Также было обнаружено, что дизоцильпин действует как антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора. Показано, что он связывается и ингибирует транспортеры серотонина и дофамина.

Животный образец шизофрении

Дизоцилпин обладает значительным потенциалом для использования в исследованиях по созданию моделей шизофрении на животных. В отличие от дофаминергических агонистов, которые воспроизводят лишь положительные симптомы шизофрении, однократная инъекция дизоцилпина успешно смоделировала как положительные, так и отрицательные симптомы этого заболевания. Другое исследование показало, что, хотя повторные низкие дозы дизоцилпина успешно имитировали лишь поведенческие изменения, такие как незначительная гиперлокомоция и снижение ингибирования препульса, повторное введение более высокой дозы имитировало как указанные изменения, так и нейрохимические сдвиги, наблюдаемые у пациентов при первом эпизоде шизофрении. Было показано, что временное применение дизоцилпина воспроизводит психотические симптомы, а хроническое введение лабораторным животным вызывает нейропатологические изменения, сходные с таковыми при шизофрении.

Возможные будущие медицинские применения

Эффекты дизоцилпина на NMDA-рецепторы ясны и значительны. NMDA-рецепторы играют ключевую роль в прогрессировании экзитотоксичности (процесса, при котором избыточное количество внеклеточного глутамата чрезмерно стимулирует глутаматные рецепторы и повреждает нейроны). Таким образом, антагонисты NMDA-рецепторов, включая дизоцилпин, широко изучались для применения в лечении заболеваний с экзитотоксическими компонентами, таких как инсульт, черепно-мозговая травма и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз. Дизоцилпин продемонстрировал эффективность в защите нейронов в клеточных культурах и на животных моделях экзитотоксической нейродегенерации. Введение дизоцилпина защищало гиппокамп от нейродегенерации, вызванной ишемией, у песчанок. ED50 (эффективная доза 50) для нейропротекции составила 0,3 мг/кг, и большинство животных были защищены от повреждения, вызванного ишемией, при дозах, превышающих или равных 3 мг/кг, при введении дизоцилпина за час до окклюзии сонных артерий, хотя другие исследования показали защиту в течение 24 часов после повреждения. Возбуждающие аминокислоты, такие как глутамат и аспаратат, высвобождаются в токсичных количествах при недостатке кровоснабжения и кислорода в мозге, и считается, что антагонисты NMDA предотвращают нейродегенерацию путем ингибирования этих рецепторов. Поведенческие исследования показали, что NMDA-рецепторы участвуют в развитии психологической зависимости, вызванной хроническим введением морфина. Дизоцилпин подавлял вознаграждающий эффект морфина. Предполагается, что стимуляция NR2B-субъединиц NMDA-рецептора и связанных с ними киназ в прилежащем ядре приводит к вознаграждающему эффекту, вызванному морфином. Ингибирование этого рецептора и его киназ в прилежащем ядре при совместном лечении антагонистами NMDA предотвращает психологическую зависимость от морфина. Более раннее исследование показало, что предотвращение психологической зависимости, связанной с морфином, было связано не с эффектами зависимости от состояния, вызванными дизоцилпином, а скорее с нарушением обучения, вызванным антагонистами NMDA. Это согласуется с исследованиями, показывающими, что дизоцилпин усиливает аддиктивный потенциал морфина и других наркотиков (см. ниже). В качестве антидепрессанта положительные результаты были получены на животных моделях депрессии. Антагонисты NMDA, такие как дизоцилпин, в животных моделях показали способность ослаблять потерю слуха, вызванную аминогликозидами. Считается, что аминогликозиды имитируют эндогенные полиамины на NMDA-рецепторах и вызывают экзитотоксическое повреждение, приводящее к потере волосковых клеток. Антагонизируя NMDA-рецепторы для снижения экзитотоксичности, можно предотвратить потерю слуха. Было обнаружено, что дизоцилпин блокирует развитие судорог, вызванных стимуляцией, хотя он не оказывает никакого влияния на завершенные судороги. Удивительно, но было обнаружено, что он снижает продукцию вируса бешенства и, по мнению исследователей, является первым антагонистом нейротрансмиттеров, обладающим противовирусной активностью. Кортикальные нейроны крыс были инфицированы вирусом бешенства, и у тех, которые инкубировались с дизоцилпином, продукция вируса снизилась примерно в 1000 раз. Неизвестно, как MK 801 оказывает такое действие; суспензию вируса бешенства, без клеток, инкубировали с дизоцилпином, и препарат не оказал вируцидного эффекта, что указывает на то, что механизм действия отличается от прямого прекращения репликации вируса. Также был проведен анализ на герпес симплекс, везикулярный стоматит, полиовирус I типа и ВИЧ. Однако он не проявлял активности против этих других вирусов. Также было показано, что дизоцилпин усиливает способность леводопы облегчать акинезию и мышечную ригидность в модели паркинсонизма на грызунах. Когда дизоцилпин вводили крысам через 15 минут после травмы спинного мозга, долгосрочное неврологическое восстановление после травмы улучшалось. Однако антагонисты NMDA, такие как дизоцилпин, в основном не показали безопасности в клинических испытаниях, возможно, из-за ингибирования функции NMDA-рецепторов, необходимой для нормальной функции нейронов. Поскольку дизоцилпин является особенно сильным антагонистом NMDA-рецепторов, этот препарат особенно вероятно будет вызывать психотомиметические побочные эффекты (такие как галлюцинации), которые являются результатом блокады NMDA-рецепторов. Дизоцилпин имел многообещающее будущее в качестве нейропротектора, пока в определенных областях мозга лабораторных крыс не были обнаружены нейротоксические эффекты, называемые поражениями Олни. Компания Merck, фармацевтическая компания, оперативно прекратила разработку дизоцилпина.

The effects of dizocilpine at NMDA receptors are clear and significant. NMDA receptors are key in the progression of excitotoxicity (a process in which an excessive amount of extracellular glutamate overexcites glutamate receptors and harms neurons). Thus NMDA receptor antagonists including dizocilpine have been extensively studied for use in treatment of diseases with excitotoxic components, such as stroke, traumatic brain injury, and neurodegenerative diseases such as Huntington's, Alzheimer's, and amyotrophic lateral sclerosis. Dizocilpine has shown effectiveness in protecting neurons in cell culture and animal models of excitotoxic neurodegeneration. The administration of dizocilpine protected the hippocampus from ischemia induced neurodegeneration in the gerbil. The ED50 (effective dose 50) for neuroprotection was 0.3 mg/kg and the majority of the animals were protected against the ischemia induced damage at doses greater than or equal to 3 mg/kg, when dizocilpine was given one hour prior to the occlusion of the carotid arteries, although other studies have shown protection up to 24 hours post insult. Excitatory amino acids, such as glutamate and aspartate, are released in toxic amounts when the brain is deprived of blood and oxygen and NMDA antagonists are thought to prevent the neurodegeneration through the inhibition of these receptors. Behavioural studies have shown that NMDA receptors are involved in the development of psychological dependence caused by chronic administration of morphine. Dizocilpine suppressed the morphine induced rewarding effect. It is suggested that stimulating NR2B subunits of the NMDA receptor and its associated kinases in the nucleus accumbens leads to the rewarding effect caused by morphine. Inhibition of this receptor and its kinases in the nucleus accumbens by co treatment with NMDA antagonists prevents morphine associated psychological dependence. An earlier study has shown that the prevention of morphine associated psychological dependence was not due to state dependency effects induced by dizocilpine but rather reflect the impairment of learning that is caused by NMDA antagonists. This is consistent with studies showing that dizocilpine potentiates the addictive potential of morphine and other drugs (see below). As an antidepressant, positive results were found in animal models of depression. NMDA antagonists like dizocilpine have been shown in animal models to attenuate the hearing loss caused by aminoglycosides It is thought that aminoglycosides mimic endogenous polyamines at NMDA receptors and produce excitotoxic damage, leading to hair cell loss. Antagonizing NMDA receptors to reduce the excitotoxicity would prevent that hearing loss. Dizocilpine was found to block the development of kindled seizures, although it does not have any effect on completed kindled seizures. Oddly, it was discovered to decrease rabies virus production and is believed to be the first neurotransmitter antagonist to present with antiviral activity. Rat cortical neuron cells were infected with the rabies virus and those incubated with dizocilpine had virus produced reduced about 1000 fold. It is not known how MK 801 has this effect; the rabies virus suspension, without cells, was inoculated with dizocilpine and the drug failed to produce a virucidal effect, indicated that the mechanism of action is something other than direct discontinuation of virus reproduction. It was also tested against herpes simplex, vesicular stomatitis, poliovirus type I, and HIV. It did not have activity against these other viruses, however. Dizocilpine was also shown to potentiate the ability of levodopa to ameliorate akinesia and muscular rigidity in a rodent model of parkinsonism. When dizocilpine was administered to rats 15 minutes after a spinal trauma, the long term neurological recovery of the trauma was improved. However, NMDA antagonists like dizocilpine have largely failed to show safety in clinical trials, possibly due to inhibition of NMDA receptor function that is necessary for normal neuronal function. Since dizocilpine is a particularly strong NMDA receptor antagonist, this drug is particularly likely to have psychotomimetic side effects (such as hallucinations) that result from NMDA receptor blockade. Dizocilpine had a promising future as a neuroprotective agent until neurotoxic like effects, called Olney's Lesions, were seen in certain brain regions of lab rats. Merck, a drug company, promptly dropped development of dizocilpine.

Ольни поражения

Дизоцилпин, наряду с другими антагонистами NMDA, индуцирует формирование поражений мозга, впервые обнаруженных Джоном У. Олни в 1989 году. Дизоцилпин приводит к развитию вакуолизации нейронов в задней поясной и ретросплениальной коре, а также к увеличению метаболизма глюкозы в ответ на воздействие антагониста NMDA. Вакуоли начали формироваться в течение 30 минут после подкожного введения дизоцилпина в дозе 1 мг/кг. Нейроны в этой области подверглись некрозу и сопровождались глиальным ответом с участием астроцитов и микроглии.

Рекреационное использование

Дизоцильпин может быть эффективен в качестве рекреационного препарата. В этом контексте мало что известно о его эффектах, дозировке и рисках. Высокая потенция дизоцилпина затрудняет точный контроль дозировки по сравнению с другими подобными препаратами. В результате, риск передозировки высок. Пользователи часто сообщают, что эффект от его применения менее приятен, чем от других диссоциативных препаратов, и он нередко сопровождается сильными слуховыми галлюцинациями. Кроме того, действие дизоцилпина значительно продолжительнее, чем у схожих диссоциативных препаратов, таких как кетамин и фенциклидин (ПКФ), и он вызывает более выраженную амнезию и стойкие когнитивные нарушения, что препятствует его распространению как рекреационного препарата. Ряд исследований на животных продемонстрировали потенциал дизоцилпина вызывать зависимость. Крысы научились нажимать на рычаг, чтобы получить инъекции дизоцилпина в прилежащее ядро и лобную кору головного мозга, однако, при одновременном введении дофаминового антагониста, частота нажатий на рычаг не изменилась, что указывает на то, что вознаграждающий эффект дизоцилпина не связан с дофамином. Внутрибрюшинное введение дизоцилпина также усиливало реакцию на самостимуляцию. Обезьян-резусов обучили самостоятельно вводить кокаин или фенциклидин, а затем предложили им дизоцильпин. Ни одна из четырех обезьян, привыкших к кокаину, не предпочла самостоятельно вводить дизоцильпин, но три из четырех обезьян, ранее употреблявших фенциклидин, начали самостоятельно вводить дизоцильпин, что вновь свидетельствует о потенциале дизоцилпина как рекреационного препарата для тех, кто ищет опыт, схожий с диссоциативной анестезией. Было установлено, что введение дизоцилпина вызывает у животных предпочтение определенного места, что дополнительно подтверждает его способность к усилению эффекта. Сообщалось о случаях летального исхода, вызванного одновременным употреблением дизоцилпина, бензодиазепинов и алкоголя. Дизоцильпин продается в интернете как дизайнерский наркотик.