Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Дизоцилпин (INN), сондай-ақ МК 801 деп аталады, 1982 жылы Merck компаниясының ғалымдары ашқан NMDA рецепторының – глютамат рецепторының иондық каналды бұғаттаушысы болып табылады. Глутамат – мидың негізгі оқушы нейротрансмиттері. Канал әдетте магний ионымен бұғатталған және магний ионын жою үшін, сондай-ақ глутаматқа каналды ашуға мүмкіндік беру үшін нейронның деполяризациялануы қажет, бұл кальцийдің (Ca2+) ағылуына алып келеді, ал содан кейін деполяризация процесі жүреді. Дизоцилпин рецептордың иондық каналының ішіндегі бірнеше PCP байланысу орындарына байланысып, иондардың, соның ішінде кальцийдің (Ca2+) канал арқылы өтуіне кедергі келтіреді. Дизоцилпин NMDA рецепторларын қолданылу жиілігі мен вольтажға байланысты түрде бұғаттайды, себебі препараттың каналдың ішіне байланысуы үшін каналдың ашылуы керек. Препарат күшті құрысуға қарсы әсерге ие және диссоциативті анестезиялық қасиеттері болуы мүмкін, бірақ зертханалық егешқұйрықтарда Олнидің зақымдануы деп аталатын ми зақымданулары анықталғандықтан, бұл мақсатта клиникалық қолданылмайды. Дизоцилпин сонымен қатар бірқатар жағымсыз әсерлермен байланысты, оның ішінде танымдық бұзылыстар мен психоздық спектрлік реакциялар бар. Ол ұзақ мерзімді потенцияцияның индукциясын тежейді және егешқұйрықтар мен приматтарда қиын, бірақ оңай емес оқу тапсырмаларын орындау қабілетін нашарлатады. Дизоцилпиннің осы әсерлеріне байланысты, NMDA рецепторының иондық каналды бұғаттаушысы кетамин адам медицинасында диссоциативті анестетик ретінде қолданылады. Кетамин кейбір адамдарда уақытша психозды тудыруы мүмкін, бірақ оның қысқа жартылай өмір сүру мерзімі және төменгі қуаты оны клиникалық жағынан қауіпсіз етеді. Дегенмен, дизоцилпин – психозды модельдеу үшін жануарлар моделінде ең көп қолданылатын бәсекелеспейтін NMDA рецепторларының антагонисті. Дизоцилпин никотиндік ацетилхолин рецепторларының антагонисті ретінде де әрекет етеді. Ол серотонин мен допамин тасымалдаушыларына байланысып, оларды тежейді.
Dizocilpine (INN), also known as MK 801, is a pore blocker of the NMDA receptor, a glutamate receptor, discovered by a team at Merck in 1982. Glutamate is the brain's primary excitatory neurotransmitter. The channel is normally blocked with a magnesium ion and requires depolarization of the neuron to remove the magnesium and allow the glutamate to open the channel, causing an influx of calcium, which then leads to subsequent depolarization. Dizocilpine binds inside the ion channel of the receptor at several of PCP's binding sites thus preventing the flow of ions, including calcium (Ca2+), through the channel. Dizocilpine blocks NMDA receptors in a use and voltage dependent manner, since the channel must open for the drug to bind inside it. The drug acts as a potent anti convulsant and probably has dissociative anesthetic properties, but it is not used clinically for this purpose because of the discovery of brain lesions, called Olney's lesions (see below), in laboratory rats. Dizocilpine is also associated with a number of negative side effects, including cognitive disruption and psychotic spectrum reactions. It inhibits the induction of long term potentiation and has been found to impair the acquisition of difficult, but not easy, learning tasks in rats and primates. Because of these effects of dizocilpine, the NMDA receptor pore blocker ketamine is used instead as a dissociative anesthetic in human medical procedures. While ketamine may also trigger temporary psychosis in certain individuals, its short half life and lower potency make it a much safer clinical option. However, dizocilpine is the most frequently used uncompetitive NMDA receptor antagonist in animal models to mimic psychosis for experimental purposes. Dizocilpine has also been found to act as a nicotinic acetylcholine receptor antagonist. It has been shown to bind to and inhibit the serotonin and dopamine transporters as well.
Шизофренияның жануарлар үлгісі
Дизоцилпин шизофренияның жануарлар моделін жасауда зерттеулерде қолдануға зор мүмкіндік береді. Допаминергиялық агонисттер шизофренияның тек оң симптомдарын ғана еліктейтін болса, дизоцилпиннің бір рет инъекциясы шизофренияның оң және теріс симптомдарын модельдеуде табысқа жетті. Тағы бір зерттеуде, дизоцилпиннің қайталама түрде шамалы дозада қолданылуы аздаған гиперлокомоция және препульстік тежелудің төмендеуі сияқты мінез-құлық өзгерістерін ғана еліктесе, жоғары дозаны қайталап беру жоғарыда аталған өзгерістерді, сондай-ақ шизофренияның алғашқы эпизодымен ауырған науқастарда байқалатын нейрохимиялық өзгерістерді де еліктеді. Уақытша қолдану психозды еліктеумен қатар, зертхана жануарларына ұзақ мерзімді қолдану шизофрениядағы сияқты нейропатологиялық өзгерістерге алып келді.
Dizocilpine has a great deal of potential to be used in research in creating animal models of schizophrenia. Unlike dopaminergic agonists, which mimic only the positive symptoms of schizophrenia, a single injection of dizocilpine was successful in modelling both the positive and negative symptoms of schizophrenia. Another study found that, although repeated low doses of dizocilpine were only successful in mimicking behavioral changes such as a slight hyperlocomotion and decreased prepulse inhibition, repeated administration of a higher dose mimicked both the above changes as well as the neurochemical alterations found in first episode schizophrenic patients. Not only has temporary use been shown to mimic psychosis but chronic administration in laboratory animals resulted in similar neuropathological changes as in schizophrenia.
Болашақта медициналық мақсатта қолданылуы мүмкін
Дизоцилпиннің NMDA рецепторларына әсері айқын және маңызды. NMDA рецепторлары экзитотоксикацияның (көкшеден тыс глютаматтың шамадан тыс мөлшері глютамат рецепторларын асыра қоздырып, нейрондарға зиян келтіретін процесс) дамуында маңызды рөл атқарады. Сондықтан дизоцилпин сияқты NMDA рецепторларының антагонисттері экзитотоксикалық компоненттері бар ауруларды емдеу үшін, мысалы, инсульт, мидың жарақаттануы және Ханттингтон, Альцгеймер және амиотрофикалық бүйірлік склероз сияқты нейродегенеративті ауруларды емдеу үшін кеңінен зерттелді. Дизоцилпин жасушалық мәдениетте және экзитотоксикалық нейродегенерацияның жануарлар модельдерінде нейрондарды қорғауда тиімділігін көрсетті. Дизоцилпин қолдану гербильдегі гиппокампты ишемиялық нейродегенерациядан қорғады. Нейроқорғаудың ED50 (тиімді дозасы 50) 0,3 мг/кг құрады, және дизоцилпин каротид артерияларын окклюзиялаудан бір сағат бұрын берілгенде, жануарлардың көпшілігі 3 мг/кг және одан жоғары дозаларда ишемиялық зақымданудан қорғалды, бірақ басқа зерттеулер 24 сағатқа дейін қорғаныс көрсетті. Глутамат және аспартат сияқты қоздырғыш аминқышқылдары ми қанмен және оттегімен қамтамасыз етілмегенде уытты мөлшерде бөлінеді, ал NMDA антагонисттері осы рецепторларды тежеу арқылы нейродегенерацияның алдын алады деп есептеледі. Мінездік зерттеулер NMDA рецепторларының морфиннің созылмалы қолдануынан туындайтын психологиялық тәуелділіктің дамуына қатысы бар екенін көрсетті. Дизоцилпин морфиннің күшін басып тастады. NMDA рецепторларының NR2B суббірліктерін және олармен байланысқан киназаларды ядролық аккумбенсте ынталандыру морфиннің күшін тудырады деп болжанады. Бұл рецепторлар мен олардың киназаларын ядрода тежеу, NMDA антагонисттерімен бірге емдеу морфинмен байланысты психологиялық тәуелділіктің алдын алады. Бұрынғы зерттеулер морфинмен байланысты психологиялық тәуелділіктің алдын алу дизоцилпиннің әсерінен емес, NMDA антагонисттерінің тудырған оқудың бұзылуынан туындайтынын көрсетті. Бұл дизоцилпин морфин мен басқа да есірткілердің тәуелділік әлеуетін күшейтетінімен сәйкес келеді (төмендегі сілтемелерді қараңыз). Антидепрессант ретінде депрессияның жануарлар модельдерінде оң нәтижелер алынды. NMDA антагонисттері, дизоцилпин сияқты, жануарлар модельдерінде аминогликозидтерден туындаған есту қабілетінің төмендеуін азайтады. Экситотоксикалық зақымды азайту үшін NMDA рецепторларын тежеу есту қабілетінің жоғалуын болдырмайды. Дизоцилпин жанған ұстамалардың дамуын тоқтатуға көмектеседі, бірақ жанған ұстамалар аяқталғанда әсер етпейді. Қызығы, ол құтыру вирусының өндірісін азайтады және вирусқа қарсы белсенділігі бар алғашқы нейротрансмиттер антагонисті болып табылады. Тышқанның кортикальды нейрондары құтыру вирусымен жұқтырылды және дизоцилпинмен инкубацияланғандарда вирус өндірісі шамамен 1000 есеге азайды. Бұл әсердің MK 801 қалай тудыратыны белгісіз; жасушасыз құтыру вирусының суспензиясы дизоцилпинмен егілді және препарат вируцидтік әсер көрсетпеді, бұл әсер ету механизмі вирустың көбеюін тікелей тоқтатудан басқа нәрсе екенін көрсетті. Сондай-ақ, ол герпес симплексі, везикулярлы стоматит, I типті полиовирус және ЖИТС-қа қарсы тексерілді. Алайда, ол осы басқа вирустарға қарсы белсенділік көрсетпеді. Дизоцилпин леводопаның акинезияны және бұлшық еттердің қатаюын азайту қабілетін күшейтетіні де көрсетілді. Дизоцилпин тышқандарға омыртқаның жарақаттанғаннан кейін 15 минут өткен соң берілгенде, жарақаттан кейін ұзақ мерзімді неврологиялық жақсару байқалды. Алайда, дизоцилпин сияқты NMDA антагонисттері клиникалық сынақтарда қауіпсіздік көрсетпеді, мүмкін бұл қалыпты нейрондық функция үшін қажетті NMDA рецепторларының функциясын тежеуден туындаған. Дизоцилпин өте күшті NMDA рецепторларының антагонисті болғандықтан, бұл препараттың NMDA рецепторларының блокадасынан туындайтын психотомиметикалық жанама әсерлері (мысалы, галлюцинациялар) болуы мүмкін. Дизоцилпиннің нейроқорғаушы ретінде болашағы зор еді, бірақ Олнидің зақымдануы деп аталатын нейротоксикалық әсерлер зертханалық тышқандардың миының белгілі бір аймақтарында байқалды. Мерк компаниясы дизоцилпиннің әзірлеуін тоқтатты.
The effects of dizocilpine at NMDA receptors are clear and significant. NMDA receptors are key in the progression of excitotoxicity (a process in which an excessive amount of extracellular glutamate overexcites glutamate receptors and harms neurons). Thus NMDA receptor antagonists including dizocilpine have been extensively studied for use in treatment of diseases with excitotoxic components, such as stroke, traumatic brain injury, and neurodegenerative diseases such as Huntington's, Alzheimer's, and amyotrophic lateral sclerosis. Dizocilpine has shown effectiveness in protecting neurons in cell culture and animal models of excitotoxic neurodegeneration. The administration of dizocilpine protected the hippocampus from ischemia induced neurodegeneration in the gerbil. The ED50 (effective dose 50) for neuroprotection was 0.3 mg/kg and the majority of the animals were protected against the ischemia induced damage at doses greater than or equal to 3 mg/kg, when dizocilpine was given one hour prior to the occlusion of the carotid arteries, although other studies have shown protection up to 24 hours post insult. Excitatory amino acids, such as glutamate and aspartate, are released in toxic amounts when the brain is deprived of blood and oxygen and NMDA antagonists are thought to prevent the neurodegeneration through the inhibition of these receptors. Behavioural studies have shown that NMDA receptors are involved in the development of psychological dependence caused by chronic administration of morphine. Dizocilpine suppressed the morphine induced rewarding effect. It is suggested that stimulating NR2B subunits of the NMDA receptor and its associated kinases in the nucleus accumbens leads to the rewarding effect caused by morphine. Inhibition of this receptor and its kinases in the nucleus accumbens by co treatment with NMDA antagonists prevents morphine associated psychological dependence. An earlier study has shown that the prevention of morphine associated psychological dependence was not due to state dependency effects induced by dizocilpine but rather reflect the impairment of learning that is caused by NMDA antagonists. This is consistent with studies showing that dizocilpine potentiates the addictive potential of morphine and other drugs (see below). As an antidepressant, positive results were found in animal models of depression. NMDA antagonists like dizocilpine have been shown in animal models to attenuate the hearing loss caused by aminoglycosides It is thought that aminoglycosides mimic endogenous polyamines at NMDA receptors and produce excitotoxic damage, leading to hair cell loss. Antagonizing NMDA receptors to reduce the excitotoxicity would prevent that hearing loss. Dizocilpine was found to block the development of kindled seizures, although it does not have any effect on completed kindled seizures. Oddly, it was discovered to decrease rabies virus production and is believed to be the first neurotransmitter antagonist to present with antiviral activity. Rat cortical neuron cells were infected with the rabies virus and those incubated with dizocilpine had virus produced reduced about 1000 fold. It is not known how MK 801 has this effect; the rabies virus suspension, without cells, was inoculated with dizocilpine and the drug failed to produce a virucidal effect, indicated that the mechanism of action is something other than direct discontinuation of virus reproduction. It was also tested against herpes simplex, vesicular stomatitis, poliovirus type I, and HIV. It did not have activity against these other viruses, however. Dizocilpine was also shown to potentiate the ability of levodopa to ameliorate akinesia and muscular rigidity in a rodent model of parkinsonism. When dizocilpine was administered to rats 15 minutes after a spinal trauma, the long term neurological recovery of the trauma was improved. However, NMDA antagonists like dizocilpine have largely failed to show safety in clinical trials, possibly due to inhibition of NMDA receptor function that is necessary for normal neuronal function. Since dizocilpine is a particularly strong NMDA receptor antagonist, this drug is particularly likely to have psychotomimetic side effects (such as hallucinations) that result from NMDA receptor blockade. Dizocilpine had a promising future as a neuroprotective agent until neurotoxic like effects, called Olney's Lesions, were seen in certain brain regions of lab rats. Merck, a drug company, promptly dropped development of dizocilpine.
Олнидің зақымдануы
Дизоцилпин, басқа NMDA антагонисттерімен қатар, 1989 жылы Джон У. Олни алғаш рет тапқан ми зақымдануларын тудырады. Дизоцилпин артқы цингуляттық/ретросплениалды қабықта нейрондық вакуолизацияның дамуына алып келеді, сондай-ақ NMDA антагонистінің әсеріне жауап ретінде глюкоза метаболизмінің жоғарылауына себеп болады. Вакуолалар дизоцилпинді 1 мг/кг дозасында тері астына енгізгеннен кейін 30 минут ішінде пайда бола бастады. Бұл аймақтағы нейрондар некрозға ұшырады және астроциттер мен микроглияның қатысуымен глиальды жауаппен бірге жүрді.
Dizocilpine, along with other NMDA antagonists, induce the formation of brain lesions first discovered by John W. Olney in 1989. Dizocilpine leads to the development of neuronal vacuolization in the posterior cingulate/retrosplenial cortex. as well as increased glucose metabolism in response to NMDA antagonist exposure. Vacuoles began to form within 30 minutes of a subcutaneous dose of dizocilpine 1 mg/kg. Neurons in this area necrotized and were accompanied by a glial response involving astrocytes and microglia.
Рекреациялық пайдалану
Дизоцилпин рекреациялық препарат ретінде тиімді болуы мүмкін. Осы контексте оның әсері, дозасы және қауіптері туралы ақпарат аз. Дизоцилпиннің жоғары қуаты оның дозасын басқа ұқсас препараттармен салыстырғанда дәл бақылауды қиындатады. Осының салдарынан, дозадан асып кету мүмкіндігі жоғары. Пайдаланушылар көбінесе бұл тәжірибенің басқа диссоциативті препараттарға қарағанда аз ұнамды екенін және оны күшті есту галлюцинациялары жиі сүйемелдейтінін хабарлайды. Сондай-ақ, дизоцилпин кетамин және фенциклидин (ФКФ) сияқты басқа диссоциативті препараттарға қарағанда әлдеқайда ұзаққа созылады және есте сақтау қабілетінің жоғалуына және ойлаудағы қалдық бұзылыстарға әкеледі, бұл оның рекреациялық препарат ретінде қабылдануына кедергі келтіреді. Жануарларға жасалған бірнеше зерттеулер дизоцилпиннің тәуелділік әлеуетін көрсетті. Егеуқұйрықтар дизоцилпиннің аккумбенс ядросына және маңдай бөлігіне инъекция алу үшін тетіктерді басуды үйренді, бірақ бір уақытта дофамин антагонистін берген кезде тетіктерді басу өзгермеді, бұл дизоцилпиннің құмарлық тудыратын әсері дофаминға байланысты емес екенін көрсетеді. Дизоцилпинді ішкі қуысқа енгізу өзін-өзі стимуляциялауға жауап беруді де күшейтті. Резус маймылдары кокаин немесе фенциклидинді өздігінен қолдануға үйретілді, содан кейін оларға дизоцилпин ұсынылды. Кокаинге үйренген төрт маймылдың ешқайсысы дизоцилпинды өздігінен қолданбады, бірақ фенциклидинге үйренген төрт маймылдың үшеуі дизоцилпинды өздігінен қолданды, бұл дизоцилпиннің диссоциативті анестетик тәрізді әсерді іздейтін адамдар үшін рекреациялық препарат ретінде әлеуеті бар екенін көрсетеді. Дизоцилпиннің жануарларда шартты орынды қалауды тудыратыны анықталды, бұл оның нығайту қасиеттерін тағы да растайды. Дизоцилпин, бензодиазепиндер және алкогольді бірге қолдану салдарынан бірнеше өлім жағдайлары тіркелді. Дизоцилпин интернетте «дизайнерлік препарат» ретінде сатылады.
Dizocilpine may be effective as a recreational drug. Little is known in this context about its effects, dosage, and risks. The high potency of dizocilpine makes its dosage more difficult to accurately control when compared to other similar drugs. As a result, the chances of overdosing are high. Users tend to report that the experience is not as enjoyable as other dissociative drugs, and it is often accompanied by strong auditory hallucinations. Also, dizocilpine is much longer lasting than similar dissociative drugs such as ketamine and phencyclidine (PCP), and causes far worse amnesia and residual deficits in thinking, which have hindered its acceptance as a recreational drug. Several animal studies have demonstrated the addictive potential of dizocilpine. Rats learned to lever press in order to obtain injections of dizocilpine into the nucleus accumbens and frontal cortex, however, when given a dopamine antagonist at the same time, the lever pressing was not altered, which shows that the rewarding effect of dizocilpine is not dependent on dopamine. Intraperitoneal administration of dizocilpine also produced an enhancement in self stimulation responding. Rhesus monkeys were trained to self administer cocaine or phencyclidine, then were offered dizocilpine instead. None of the four monkeys who were used to cocaine chose to self administer dizocilpine but three out of the four monkeys who had been using phencyclidine self administered dizocilpine, suggesting again that dizocilpine has potential as a recreational drug for those seeking a dissociative anaesthetic type of experience. It was found that dizocilpine administration elicited conditioned place preference in animals, again demonstrating its reinforcing properties. A multiple drug fatality involving dizocilpine, benzodiazepines, and alcohol has been reported. Dizocilpine has been sold online as a Designer drug.