Введение

Натуральный продукт – это химическое соединение или вещество, производимое живым организмом и встречающееся в природе. В самом широком смысле, натуральные продукты включают любое вещество, созданное живыми организмами. Натуральные продукты также могут быть получены химическим синтезом (как полусинтезом, так и полным синтезом) и сыграли центральную роль в развитии органической химии, предоставляя сложные объекты для синтеза. Термин «натуральный продукт» также расширен для коммерческих целей и используется для обозначения косметических средств, диетических добавок и продуктов питания, произведенных из природных источников без добавления искусственных ингредиентов. В области органической химии определение натуральных продуктов обычно ограничивается органическими соединениями, выделенными из природных источников и образующимися в ходе вторичного метаболизма. В области медицинской химии определение часто дополнительно ограничивается вторичными метаболитами. Вторичные метаболиты (или специализированные метаболиты) не являются жизненно необходимыми для выживания, но тем не менее дают организмам, которые их производят, эволюционное преимущество. Многие вторичные метаболиты обладают цитотоксичностью и были отобраны и оптимизированы в процессе эволюции для использования в качестве агентов «химической войны» против жертв, хищников и конкурирующих организмов. Вторичные или специализированные метаболиты часто уникальны для конкретных видов, в отличие от первичных метаболитов, широко распространенных в различных царствах живой природы. Вторичные метаболиты характеризуются химической сложностью, что и обуславливает интерес к ним со стороны химиков. Природные источники могут служить основой для фундаментальных исследований потенциально биоактивных компонентов с целью их коммерческой разработки в качестве перспективных соединений при создании лекарственных препаратов. Хотя натуральные продукты послужили источником вдохновения для создания многочисленных лекарств, разработка лекарственных средств из природных источников в XXI веке получает все меньше внимания со стороны фармацевтических компаний, отчасти из-за ненадежности доступа и поставок, вопросов интеллектуальной собственности, стоимости и прибыльности, сезонной или экологической изменчивости состава, а также потери источников из-за роста темпов вымирания видов. К натуральным продуктам относятся и биоты (например, древесина, шелк), биоматериалы (например, биопластики, кукурузный крахмал), жидкости организма (например, молоко, растительные соки) и другие природные материалы (например, почва, уголь). Натуральные продукты могут классифицироваться в соответствии с их биологической функцией, путем биосинтеза или источником происхождения. В зависимости от источников, количество известных молекул натуральных продуктов варьируется от 300 000 до 400 000.

Функция

В соответствии с первоначальным предложением Альбрехта Косселя в 1891 году, натуральные продукты часто делятся на два основных класса: первичные и вторичные метаболиты. Первичные метаболиты обладают внутренней функцией, необходимой для выживания организма, который их производит. Вторичные метаболиты, напротив, выполняют внешнюю функцию, в основном воздействующую на другие организмы. Вторичные метаболиты не являются жизненно важными, но повышают конкурентоспособность организма в его среде обитания. Благодаря способности модулировать биохимические пути и пути передачи сигналов, некоторые вторичные метаболиты обладают полезными лекарственными свойствами. Натуральные продукты, особенно в области органической химии, часто определяются как первичные и вторичные метаболиты. В областях медицинской химии и фармакогнозии чаще используется более узкое определение, ограничивающее натуральные продукты вторичными метаболитами. К первичным метаболитам, участвующим в производстве энергии, относятся респираторные и фотосинтетические ферменты. Ферменты, в свою очередь, состоят из аминокислот и часто из непептидных кофакторов, необходимых для их функционирования. Основная структура клеток и организмов также состоит из первичных метаболитов, таких как клеточные мембраны (например, фосфолипиды), клеточные стенки (например, пептидогликан, хитин) и цитоскелеты (белки). К ферментативным кофакторам, являющимся первичными метаболитами, относятся представители семейства витаминов B. Витамин B1 в форме тиаминдифосфата является коферментом пируватдегидрогеназы, 2-оксоглутаратдегидрогеназы и транскетолазы, участвующих в метаболизме углеводов. Витамин B2 (рибофлавин) входит в состав FMN и FAD, необходимых для многих окислительно-восстановительных реакций. Витамин B3 (никотиновая кислота или ниацин), синтезируемый из триптофана, является компонентом коферментов NAD и NADP, которые, в свою очередь, необходимы для транспорта электронов в цикле Кребса, окислительного фосфорилирования, а также во многих других окислительно-восстановительных реакциях. Витамин B5 (пантотеновая кислота) входит в состав кофермента A, являющегося основным компонентом метаболизма углеводов и аминокислот, а также биосинтеза жирных кислот и поликетидов. Витамин B6 (пиридоксол, пиридоксал и пиридоксамин) в форме пиридоксаль-5'-фосфата является кофактором многих ферментов, особенно трансаминаз, участвующих в метаболизме аминокислот. Витамин B12 (кобаламины) содержит корриновое кольцо, структурно схожее с порфирином, и является важным коферментом для катаболизма жирных кислот, а также для биосинтеза метионина.

Углеводы

Углеводы являются важнейшим источником энергии для большинства форм жизни. Кроме того, полисахариды, образованные из более простых углеводов, являются важными структурными компонентами многих организмов, например, клеточных стенок бактерий и растений. Углеводы образуются в результате фотосинтеза растений и глюконеогенеза животных. Фотосинтез первоначально производит 3-фосфоглицеральдегид – сахар, содержащий три атома углерода (триозу). Таким и подобным образом современные лекарственные препараты могут быть разработаны непосредственно из природных источников. Хотя традиционные лекарства и другие биологические материалы считаются отличным источником новых соединений, извлечение и выделение этих соединений может быть медленным, дорогостоящим и неэффективным процессом. Поэтому для крупномасштабного производства могут быть предприняты попытки получить новое соединение путем полного синтеза или полусинтеза. Поскольку природные продукты обычно являются вторичными метаболитами со сложной химической структурой, их полный/полусинтез не всегда коммерчески целесообразен. В таких случаях можно приложить усилия для разработки более простых аналогов с сопоставимой эффективностью и безопасностью, которые поддаются полному/полусинтезу.

Бактерии

Все натуральные продукты изначально представляют собой смеси с другими соединениями из природного источника, часто весьма сложные, из которых необходимо выделить и очистить целевой продукт. Изоляция натурального продукта, в зависимости от контекста, может относиться либо к выделению достаточного количества чистого химического вещества для установления его химической структуры, проведения реакций дериватизации/деградации, биологических тестов и других исследовательских целей (обычно миллиграммы до граммов, но исторически часто и больше), либо к выделению "аналитических количеств" интересующего вещества, где основное внимание уделяется его идентификации и количественному определению (например, в биологических тканях или жидкостях), при этом количество выделенного вещества зависит от применяемого аналитического метода (но обычно всегда исчисляется субмикрограммами). Легкость выделения и очистки активного вещества определяется его структурой, стабильностью и количеством в природном продукте. Методы изоляции, используемые для достижения этих двух различных масштабов, также различны, но обычно включают экстракцию, осаждение, адсорбцию, хроматографию и иногда кристаллизацию. В обоих случаях выделенное вещество очищается до химической однородности, то есть специальные комбинированные методы разделения и анализа, такие как методы LC-MS, выбираются как "ортогональные" – обеспечивающие разделение на основе различных механизмов взаимодействия вещества с изолирующей матрицей – с целью многократного обнаружения только одного компонента в предполагаемом чистом образце. Ранняя изоляция почти неизбежно сопровождается определением структуры, особенно если очищенный натуральный продукт обладает значимой фармакологической активностью. Определение структуры подразумевает применение методов для установления химической структуры изолированного, чистого натурального продукта, процесс, который включает в себя целый ряд химических и физических методов, значительно изменившихся за историю исследований натуральных продуктов; на ранних этапах они были сосредоточены на химическом превращении неизвестных веществ в известные и измерении физических свойств, таких как температура плавления и температура кипения, а также связанных с ними методов определения молекулярной массы. В современной практике основное внимание уделяется масс-спектрометрии и методам ядерного магнитного резонанса, часто многомерным, и, по возможности, рентгеноструктурному анализу малых молекул. Например, химическая структура пенициллина была установлена Дороти Кроуфут Ходжкин в 1945 году, за что она впоследствии получила Нобелевскую премию по химии (1964).

Синтез

Многие природные продукты обладают очень сложным строением. Воспринимаемая сложность природного продукта является качественной характеристикой, включающей в себя оценку его молекулярной массы, специфического расположения подструктур (функциональных групп, циклов и т.п.) относительно друг друга, количества и плотности этих функциональных групп, стабильности этих групп и молекулы в целом, числа и типа стереохимических элементов, физических свойств молекулы и ее промежуточных соединений (влияющих на удобство работы и очистки), все это – в контексте новизны структуры и успешности предшествующих связанных попыток синтеза (подробности см. ниже). Некоторые природные продукты, особенно менее сложные, могут быть легко и экономически выгодно получены посредством полного химического синтеза из легкодоступных, более простых химических веществ – процесс, называемый полным синтезом (особенно если в процессе не используются стадии, опосредованные биологическими агентами). Не все природные продукты поддаются полному синтезу, будь то экономически целесообразно или нет. В частности, наиболее сложные часто не поддаются. Многие из них доступны, но требуемые пути синтеза слишком дороги для осуществления в практических или промышленных масштабах. Однако для дальнейшего изучения все природные продукты должны быть выделены и очищены. Этого может быть достаточно, если выделение обеспечивает необходимое количество природного продукта для предполагаемой цели (например, в качестве лекарственного средства для облегчения заболевания). Такие лекарства, как пенициллин, морфин и паклитаксел, оказались доступными в необходимых коммерческих масштабах исключительно посредством процедур выделения (без существенного вклада синтетической химии). Однако в других случаях необходимые вещества недоступны без применения методов синтетической химии.

Полусинтез

Процесс выделения природного продукта из его источника может быть дорогостоящим как с точки зрения затраченного времени, так и материальных расходов, а также может ограничить доступность исходного природного ресурса (или повлечь за собой экологические последствия для этого ресурса). Например, было подсчитано, что для извлечения достаточного количества паклитаксела для одной терапевтической дозы потребовалось бы собрать кору целого тиса (Taxus brevifolia). Кроме того, количество структурных аналогов, доступных для анализа «структура-активность» (SAR) простым сбором (даже если присутствует более одного структурного аналога), ограничено биологическими процессами, происходящими в организме, и, следовательно, находится вне контроля экспериментатора. В таких случаях, когда получение конечной цели затруднено или ограничивает возможности SAR-анализа, иногда можно получить биосинтетический прекурсор или аналог средней или поздней стадии, из которого затем можно синтезировать конечную цель. Этот подход называется полусинтезом или частичным синтезом. При этом соответствующий биосинтетический промежуточный продукт выделяют, а затем превращают в конечный продукт с помощью стандартных методов химического синтеза. Эта стратегия имеет два преимущества. Во-первых, промежуточный продукт может быть извлечен легче и с более высоким выходом, чем конечный целевой продукт. Примером является паклитаксел, который можно получить путем экстракции 10-деацетилбаккатина III из хвои T. brevifolia с последующим четырехстадийным синтезом. Во-вторых, разработанный путь от полусинтетического исходного материала к конечному продукту может позволить синтезировать аналоги конечного продукта. Полусинтетические пенициллины нового поколения иллюстрируют преимущества этого подхода.

Общий синтез

В целом, полный синтез природных соединений – это некоммерческая исследовательская деятельность, направленная на углубленное понимание синтеза характерных структур природных соединений и разработку принципиально новых синтетических методов. Тем не менее, он имеет огромное коммерческое и социальное значение. Предоставляя сложные синтетические задачи, он сыграл центральную роль в развитии органической химии. До появления методов аналитической химии в двадцатом веке структуры природных соединений подтверждались полным синтезом (так называемое "подтверждение структуры посредством синтеза"). Первые работы в области синтеза природных соединений были посвящены сложным веществам, таким как кобаламин (витамин B12) – важнейший кофактор клеточного метаболизма.

Научные исследования и преподавание

Научно-исследовательская и преподавательская деятельность, связанная с природными продуктами, охватывает множество различных академических областей, включая органическую химию, лекарственную химию, фармакогнозию, этноботанику, традиционную медицину и этнофармакологию. К другим биологическим областям относятся химическая биология, химическая экология, химиогеномика, системная биология, молекулярное моделирование, хемометрика и химиоинформатика.

Химия

Химия природных соединений – это самостоятельная область химических исследований, сыгравшая важную роль в развитии и истории химии. Выделение и идентификация природных соединений имели значение для получения веществ для ранних доклинических исследований лекарственных препаратов, для понимания традиционной медицины и этнофармакологии, а также для поиска фармакологически перспективных областей химического пространства. Для достижения этих целей был достигнут значительный технологический прогресс, включая усовершенствование технологий химического разделения и разработку современных методов определения химической структуры, таких как ЯМР-спектроскопия. В ранних попытках понять биосинтез природных соединений химики использовали сначала радиоактивную маркировку, а в последнее время – стабильную изотопную маркировку в сочетании с ЯМР-экспериментами. Кроме того, природные соединения получают путем органического синтеза для подтверждения их структуры или для получения больших количеств интересующих природных соединений. В этом процессе структура некоторых природных соединений была уточнена, а сложность синтеза природных соединений привела к разработке новых синтетических методологий, стратегий и тактик. В связи с этим, природные соединения играют центральную роль в обучении новых синтетических органических химиков и являются основной мотивацией для разработки новых модификаций старых химических реакций (например, алдольной реакции Эванса), а также для открытия совершенно новых химических реакций (например, цис-гидроксилирования Вудворда, эпоксидирования Шарплесса и реакций кросс-сочетания Сузуки-Мияуры).

Основы химии органических и природных продуктов

Понятие натуральных продуктов восходит к началу XIX века, когда были заложены основы органической химии. Органическая химия в то время понималась как химия веществ, составляющих растения и животных. Она представляла собой относительно сложную область химии и резко отличалась от неорганической химии, принципы которой были установлены в 1789 году французом Антуаном Лавуазье в его труде «Элементарный трактат по химии».

Изоляция

В конце XVIII века Лавуазье показал, что органические вещества состоят из ограниченного числа элементов: прежде всего углерода и водорода, с добавлением кислорода и азота. Он быстро сосредоточился на выделении этих веществ, часто из-за их интересной фармакологической активности. Растения были основным источником таких соединений, особенно алкалоидов и гликозидов. Давно было известно, что опиум – липкая смесь алкалоидов (включая кодеин, морфин, носкапин, тебаин и папаверин), получаемый из опийного мака (Papaver somniferum), обладает наркотическим и одновременно психоактивным действием. К 1805 году немецкий химик Фридрих Сертюрнер уже выделил морфин, а в 1870-х годах было обнаружено, что кипячение морфина с уксусным ангидридом дает вещество с мощным обезболивающим эффектом – героин. В 1815 году Эжен Шевроль выделил холестерин, кристаллическое вещество, из животных тканей, относящийся к классу стероидов, а в 1819 году был выделен стрихнин, алкалоид.

Синтез

Вторым важным шагом стал синтез органических соединений. Если синтез неорганических веществ был известен уже давно, то синтез органических веществ представлял собой серьезное препятствие. В 1827 году шведский химик Йёнс Якоб Берцелиус полагал, что для синтеза органических соединений необходима некая неотъемлемая сила природы, которую он назвал жизненной силой. Эта философская идея, витализм, имела множество сторонников вплоть до XIX века, даже после появления атомной теории. Идея витализма особенно хорошо сочеталась с медицинскими представлениями: большинство традиционных методов лечения считали, что болезнь является результатом дисбаланса жизненных энергий, отличающих живое от неживого. Первая попытка опровергнуть идею витализма в науке была предпринята в 1828 году, когда немецкий химик Фридрих Вёлер успешно синтезировал мочевину – природное вещество, содержащееся в моче – путем нагревания цианата аммония, неорганического соединения.

Эта реакция показала, что для получения органических веществ не требуется жизненной силы. Однако эта идея первоначально встретила большой скептицизм, и лишь 20 лет спустя, после синтеза уксусной кислоты из углерода Адольфом Вильгельмом Германном Колбе, она была принята. С тех пор органическая химия развилась в самостоятельную область исследований, посвященную изучению углеродсодержащих соединений, поскольку этот элемент был обнаружен в разнообразных веществах природного происхождения. Важным фактором в характеристике органических материалов служили их физические свойства, такие как температура плавления, температура кипения, растворимость, кристалличность или цвет.

Структурные теории

Третьим шагом стало установление структуры органических веществ: хотя элементарный состав чистых органических веществ (независимо от того, были ли они природного или синтетического происхождения) можно было определить достаточно точно, молекулярная структура оставалась проблемой. Потребность в установлении структуры возникла из спора между Фридрихом Вёлером и Юстусом фон Либихом, которые изучали серебряную соль одного и того же состава, но с различными свойствами. Вёлер исследовал цианат серебра, безвредное вещество, а фон Либих – фулминат серебра, соль со взрывчатыми свойствами. Элементарный анализ показал, что обе соли содержат одинаковое количество серебра, углерода, кислорода и азота. Согласно преобладавшим тогда представлениям, оба вещества должны были обладать одинаковыми свойствами, но это не соответствовало действительности. Это кажущееся противоречие было впоследствии разрешено теорией изомерии Берцелиуса, согласно которой для свойств и химической реакционной способности важны не только число и тип элементов, но и расположение атомов в соединении. Это послужило непосредственным стимулом для развития теорий строения, таких как радикальная теория Жана Батиста Дюма и теория замещения Огюста Лорана. Однако лишь в 1858 году Августу Кекуле удалось сформулировать четкую теорию строения. Он предположил, что углерод является тетравалентным и способен связываться с самим собой, образуя углеродные цепи, как это наблюдается в природных продуктах.

Расширение понятия

Понятие природного продукта, изначально основанное на органических соединениях, которые можно было выделять из растений, было расширено немецким ученым Юстусом фон Либихом в середине XIX века, включив в него материалы животного происхождения. Герман Эмиль Фишер в 1884 году обратил свое внимание на изучение углеводов и пуринов, за что был удостоен Нобелевской премии в 1902 году. Ему также удалось синтезировать в лаборатории различные углеводы, в том числе глюкозу и маннозу. После открытия пенициллина Александром Флемингом в 1928 году грибы и другие микроорганизмы пополнили список источников природных продуктов.