Амигдалин: Токсичное соединение в косточках плодов

Введение

Цианогенный гликозид, содержащийся в ядрах плодов

Амигдалин (от древнегреческого: ἀμυγδαλή – amygdalē, «миндаль») – это природное химическое соединение, встречающееся во многих растениях, особенно в семенах (ядрах) абрикосов, горького миндаля, яблок, персиков, вишен и слив, а также в корнях маниока. Амигдалин классифицируется как цианогенный гликозид, поскольку каждая молекула амигдалина включает нитрильную группу, которая может высвобождаться в виде токсичного цианид-аниона под действием бета-глюкозидазы. Употребление амигдалина приводит к высвобождению цианида в организме человека, что может вызвать отравление цианидом. Начиная с начала 1950-х годов, как амигдалин, так и его химический производный лаетрил продвигались как альтернативные методы лечения рака, часто под ошибочным названием витамин B17 (ни амигдалин, ни лаетрил не являются витаминами). Продвижение лаетрила для лечения рака в медицинской литературе описывается как классический пример шарлатанства и как «самая изощрённая, сложная и, безусловно, самая прибыльная акция по продвижению раковых шарлатанств в истории медицины». Амигдалин содержится в ядрах косточковых плодов, таких как миндаль, абрикос (14 г/кг), персик (6,8 г/кг) и слива (4–17,5 г/кг в зависимости от сорта), а также в семенах яблока (3 г/кг). Бензальдегид, высвобождаемый из амигдалина, придает горький вкус. Из-за различий в рецессивном гене, называемом «сладкое ядро» [Sk], в негорьком (или сладком) миндале содержится значительно меньше амигдалина, чем в горьком. В одном исследовании концентрация амигдалина в горьком миндале варьировалась от 33 до 54 г/кг в зависимости от сорта; в полугорьких сортах в среднем составляла 1 г/кг, а в сладких – 0,063 г/кг, при этом наблюдалась значительная изменчивость в зависимости от сорта и региона выращивания. Один из методов выделения амигдалина заключается в удалении косточек из плодов и их раскалывании для получения ядер, которые затем сушат на солнце или в печах. Ядра кипятят в этаноле; после испарения раствора и добавления диэтилового эфира амигдалин осаждается в виде мелких белых кристаллов. Природный амигдалин имеет (R)-конфигурацию в хиральном фенильном центре. В умеренно щелочных условиях этот стереогенный центр изомеризуется; (S)-эпимер называется неоамигдалином. Хотя синтезированная версия амигдалина является (R)-эпимером, стереогенный центр, присоединенный к нитрильным и фенильным группам, легко эпимеризуется, если производитель неправильно хранит соединение. Амигдалин гидролизуется кишечной β-глюкозидазой (эмульсином) и амигдалиновой бета-глюкозидазой (амигдалазой) с образованием гентиобиозы и L-манделонитрила. Гентиобиоза далее гидролизуется с образованием глюкозы, в то время как манделонитрил (цианогидрин бензальдегида) разлагается с образованием бензальдегида и цианистого водорода. Цианистый водород в достаточных количествах (допустимое суточное потребление: ~0,6 мг) вызывает отравление цианидом, смертельная пероральная доза которого составляет 0,6–1,5 мг/кг массы тела.

Amygdalin (from Ancient Greek: ἀμυγδαλή amygdalē 'almond') is a naturally occurring chemical compound found in many plants, most notably in the seeds (kernels) of apricots, bitter almonds, apples, peaches, cherries and plums, and in the roots of manioc. Amygdalin is classified as a cyanogenic glycoside, because each amygdalin molecule includes a nitrile group, which can be released as the toxic cyanide anion by the action of a beta glucosidase. Eating amygdalin will cause it to release cyanide in the human body, and may lead to cyanide poisoning. Since the early 1950s, both amygdalin and a chemical derivative named laetrile have been promoted as alternative cancer treatments, often under the misnomer vitamin B17 (neither amygdalin nor laetrile is a vitamin). The promotion of laetrile to treat cancer has been described in the medical literature as a canonical example of quackery, and as "the slickest, most sophisticated, and certainly the most remunerative cancer quack promotion in medical history". Amygdalin is contained in stone fruit kernels, such as almonds, apricot (14 g/kg), peach (6.8 g/kg), and plum (4–17.5 g/kg depending on variety), and also in the seeds of the apple (3 g/kg). Benzaldehyde released from amygdalin provides a bitter flavor. Because of a difference in a recessive gene called Sweet kernal [Sk], much less amygdalin is present in nonbitter (or sweet) almond than bitter almond. In one study, bitter almond amygdalin concentrations ranged from 33 to 54 g/kg depending on variety; semibitter varieties averaged 1 g/kg and sweet varieties averaged 0.063 g/kg with significant variability based on variety and growing region. For one method of isolating amygdalin, the stones are removed from the fruit and cracked to obtain the kernels, which are dried in the sun or in ovens. The kernels are boiled in ethanol; on evaporation of the solution and the addition of diethyl ether, amygdalin is precipitated as minute white crystals. Natural amygdalin has the (R) configuration at the chiral phenyl center. Under mild basic conditions, this stereogenic center isomerizes; the (S) epimer is called neoamygdalin. Although the synthesized version of amygdalin is the (R) epimer, the stereogenic center attached to the nitrile and phenyl groups easily epimerizes if the manufacturer does not store the compound correctly. Amygdalin is hydrolyzed by intestinal β glucosidase (emulsin) and amygdalin beta glucosidase (amygdalase) to give gentiobiose and L mandelonitrile. Gentiobiose is further hydrolyzed to give glucose, whereas mandelonitrile (the cyanohydrin of benzaldehyde) decomposes to give benzaldehyde and hydrogen cyanide. Hydrogen cyanide in sufficient quantities (allowable daily intake: ~0.6 mg) causes cyanide poisoning which has a fatal oral dose range of 0.6–1.5 mg/kg of body weight.

Лаетрил

Лаетрил (запатентован в 1961 году) является более простым полусинтетическим производным амигдалина. Лаетрил синтезируется из амигдалина путем гидролиза. Обычно предпочтительным коммерческим источником служат ядра абрикоса (Prunus armeniaca). Название образовано от отдельных слов «левовращающий» и «манделонитрил». Левовращающий описывает стереохимию молекулы, а манделонитрил – часть молекулы, из которой при разложении высвобождается цианид. Таблетка лаетрила 500 мг может содержать от 2,5 до 25 мг цианистого водорода. Как и амигдалин, лаетрил гидролизуется в двенадцатиперстной кишке (в щелочной среде) и в кишечнике (ферментативно) до D-глюкуроновой кислоты и L-манделонитрила; последний гидролизуется до бензальдегида и цианистого водорода, который в достаточных количествах вызывает отравление цианидами. Утверждения относительно лаетрила основывались на трех различных гипотезах: первая гипотеза предполагала, что раковые клетки содержат большое количество бета-глюкозидаз, которые высвобождают HCN из лаетрила посредством гидролиза. Нормальные клетки, как сообщалось, не подвергались воздействию, поскольку содержали низкие концентрации бета-глюкозидаз и высокие концентрации роданеза, который превращает HCN в менее токсичный тиоцианат. Однако позже было показано, что как раковые, так и нормальные клетки содержат лишь незначительное количество бета-глюкозидаз и сопоставимые количества роданеза. Наконец, третья гипотеза утверждала, что лаетрил является открытой формой витамина B17 и далее предполагает, что рак является результатом «дефицита B17». В ней постулировалось, что регулярное употребление этой формы лаетрила в пищу, следовательно, будет предотвращать все случаи рака. Нет никаких доказательств, подтверждающих это предположение в виде физиологического процесса, потребности в питательных веществах или выявления какого-либо синдрома дефицита. Термин «витамин B17» не признан Комитетом по номенклатуре витаминов Американского института питания.

Раннее использование

Впервые амигдалин был выделен в 1830 году из семян горького миндаля (Prunus dulcis) Пьером Жаном Робике и Антуаном Бутроном Шарлардом. Либиг и Вёлер обнаружили три продукта гидролиза амигдалина: сахар, бензальдегид и пруссиковую кислоту (цианистый водород, HCN). Последующие исследования показали, что серная кислота гидролизует его до D-глюкозы, бензальдегида и пруссиковой кислоты, а соляная кислота – до манделиновой кислоты, D-глюкозы и аммиака. В 1845 году амигдалин использовался для лечения рака в России, а в 1920-х годах – в Соединенных Штатах, однако он считался слишком ядовитым и впоследствии был выпущен на рынок под названием лаетрил в качестве средства от рака. После этого 27 штатов США легализовали использование амигдалина на своей территории.

Последующие результаты

В контролируемом, слепом исследовании 1977 года лаетрил не показал большей активности, чем плацебо. Эти несоответствия считались несущественными с научной точки зрения, но Николас Уэйд в журнале Science отметил, что "даже малейшее отклонение от строгой объективности является нежелательным". Результаты этих исследований были опубликованы вместе. Систематический обзор 2015 года, проведенный Кокрановским сотрудничеством, показал: цитата: "Утверждения о том, что лаетрил или амигдалин оказывают благотворное воздействие на пациентов с раком, в настоящее время не подтверждаются надежными клиническими данными. Существует значительный риск серьезных побочных эффектов от отравления цианидом после приема лаетрила или амигдалина, особенно при пероральном применении. Таким образом, соотношение риска и пользы от применения лаетрила или амигдалина для лечения рака однозначно отрицательное. Например, в 1982 году клиника Майо провела исследование с участием 175 пациентов, в результате которого размер опухоли увеличился у всех, кроме одного. Авторы сообщили, что "признаки цианидной токсичности или уровни цианида в крови, приближающиеся к смертельным значениям, были выявлены у нескольких пациентов". В заключении исследования говорится: "Пациентам, подвергшимся воздействию этого вещества, следует предоставить информацию об опасности отравления цианидом, и уровень цианида в их крови должен тщательно контролироваться. Амигдалин (лаетрил) – это токсичный препарат, неэффективный для лечения рака". Кроме того, "Не было опубликовано ни одного контролируемого клинического исследования (исследований, сравнивающих группы пациентов, получающих новое лечение, с группами, которые его не получают) лаетрила". Борьба FDA и AMA, начатая в 1970-х годах, привела к резкому росту цен на черном рынке, способствовала развитию конспирологических теорий и позволила недобросовестным дельцам создать многомиллионные империи контрабанды. Некоторые американские пациенты с раком отправлялись в Мексику для лечения этим веществом, например, в больницу "Оазис надежды" в Тихуане. Актер Стив Маккуин умер в Мексике после операции по удалению опухоли желудка, предварительно пройдя длительное лечение плевральной мезотелиомы (рака, связанного с воздействием асбеста) под наблюдением Уильяма Д. Келли, стоматолога и ортодонта, лишенного лицензии, который утверждал, что разработал метод лечения рака, включающий ферменты поджелудочной железы, 50 ежедневных витаминов и минералов, частые очистительные клизмы, промывания кишечника и специальную диету, а также лаетрил. Сторонники лаетрила в США включают Дина Берка, бывшего главного химика лаборатории цитохимии Национального института рака, и чемпиона США по армрестлингу Джейсона Вейла, который ложно утверждал, что его рак почек и поджелудочной железы был излечен употреблением семян абрикоса. Вейл был осужден в 2004 году, в частности, за мошенническую продажу лаетрила как средства от рака. Суд также установил, что Вейл заработал не менее 500 000 долларов на мошеннических продажах лаетрила. В 1970-х годах судебные процессы в нескольких штатах оспорили право FDA ограничивать доступ к препаратам, которые, по их утверждению, потенциально спасают жизни. Более двадцати штатов приняли законы, легализующие использование лаетрила. После единогласного решения Верховного суда по делу "Соединенные Штаты против Резерфорда", установившего незаконность межштатной транспортировки этого соединения, его использование резко сократилось. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США продолжает добиваться тюремного заключения для продавцов, предлагающих лаетрил для лечения рака, называя его "высокотоксичным продуктом, не оказывающим никакого эффекта при лечении рака".

In a 1977 controlled, blinded trial, laetrile showed no more activity than placebo. These mistakes were considered scientifically inconsequential, but Nicholas Wade in Science stated that "even the appearance of a departure from strict objectivity is unfortunate." The results from these studies were published all together. A 2015 systematic review from the Cochrane Collaboration found: quotation|The claims that laetrile or amygdalin have beneficial effects for cancer patients are not currently supported by sound clinical data. There is a considerable risk of serious adverse effects from cyanide poisoning after laetrile or amygdalin, especially after oral ingestion. The risk–benefit balance of laetrile or amygdalin as a treatment for cancer is therefore unambiguously negative. For example, a 1982 trial by the Mayo Clinic of 175 patients found that tumor size had increased in all but one patient. The authors reported that "the hazards of amygdalin therapy were evidenced in several patients by symptoms of cyanide toxicity or by blood cyanide levels approaching the lethal range." The study concluded "Patients exposed to this agent should be instructed about the danger of cyanide poisoning, and their blood cyanide levels should be carefully monitored. Amygdalin (Laetrile) is a toxic drug that is not effective as a cancer treatment". Additionally, "No controlled clinical trials (trials that compare groups of patients who receive the new treatment to groups who do not) of laetrile have been reported." The FDA and AMA crackdown, begun in the 1970s, effectively escalated prices on the black market, played into the conspiracy narrative and enabled unscrupulous profiteers to foster multimillion dollar smuggling empires. Some American cancer patients have traveled to Mexico for treatment with the substance, for example at the Oasis of Hope Hospital in Tijuana. The actor Steve McQueen died in Mexico following surgery to remove a stomach tumor, having previously undergone extended treatment for pleural mesothelioma (a cancer associated with asbestos exposure) under the care of William D. Kelley, a de licensed dentist and orthodontist who claimed to have devised a cancer treatment involving pancreatic enzymes, 50 daily vitamins and minerals, frequent body shampoos, enemas, and a specific diet as well as laetrile. Laetrile advocates in the United States include Dean Burk, a former chief chemist of the National Cancer Institute cytochemistry laboratory, and national arm wrestling champion Jason Vale, who falsely claimed that his kidney and pancreatic cancers were cured by eating apricot seeds. Vale was convicted in 2004 for, among other things, fraudulently marketing laetrile as a cancer cure. The court also found that Vale had made at least $500,000 from his fraudulent sales of laetrile. In the 1970s, court cases in several states challenged the FDA's authority to restrict access to what they claimed are potentially lifesaving drugs. More than twenty states passed laws making the use of laetrile legal. After the unanimous Supreme Court ruling in United States v. Rutherford which established that interstate transport of the compound was illegal, usage fell off dramatically. The US Food and Drug Administration continues to seek jail sentences for vendors marketing laetrile for cancer treatment, calling it a "highly toxic product that has not shown any effect on treating cancer."

В популярной культуре

Эпизод "Закон и порядок" "Второе мнение" посвящен истории о консультанте по питанию по прозвищу "Доктор" Хаас, который предлагает своим пациентам лаетрил как альтернативное лечение рака молочной железы вместо мастэктомии.