Деметилирование: химические процессы и методы

Введение

Деметилирование – химический процесс, приводящий к удалению одной или нескольких метильных групп (CH3) из молекулы. Распространенным способом деметилирования является замещение метильной группы атомом водорода, что приводит к чистому уменьшению количества углерода на один атом и водорода на два атома. Противоположностью деметилированию является метилирование.

Переработка биомассы

Метоксигруппы в значительной степени присутствуют в биополимере лигнине. Значительный интерес проявляется к превращению этой обильной формы биомассы в полезные химические вещества (помимо топлива). Одним из этапов такой переработки является деметилирование. Деметилирование ванилина, производного лигнина, требует 250 °C (482 °F) и сильного основания. В целлюлозно-бумажной промышленности лигнин подвергается воздействию водного сульфида натрия, который частично деполимеризует его. Делигнификация сопровождается интенсивным O-деметилированием с образованием метантиола, который выделяется бумажными фабриками.

В органической химии

Деметилирование часто относится к расщеплению эфиров, особенно ариловых эфиров. Исторически, арилметилэфиры, включая такие природные продукты, как кодеин (O-метилморфин), деметилировали путем нагревания вещества в расплавленном гидрохлориде пиридина (температура плавления 144 °C (291 °F)), иногда с избытком хлороводорода, в процессе, известном как расщепление эфира по Цейзелю — Прею. Количественный анализ ароматических метиловых эфиров можно проводить аргентометрическим определением образовавшегося N-метилпиридиниевого хлорида. Механизм этой реакции начинается с переноса протона от иона пиридиния к арилметилэфиру — крайне неблагоприятная стадия (K < 10−11), объясняющая жесткие условия, необходимые для проведения реакции, учитывая гораздо более слабую кислотность пиридиния (pKa = 5,2) по сравнению с протонированным арилметилэфиром (ион арилметилоксония, pKa = –6,7 для арила = Ph). За этим следует SN2-атака иона арилметилоксония на метильную группу либо пиридином, либо ионом хлорида (в зависимости от субстрата), приводящая к образованию свободного фенола и, в конечном итоге, N-метилпиридиниевого хлорида либо непосредственно, либо посредством последующего переноса метила из метилхлорида в пиридин. Расщепление эфиров гидробромидом или гидройодидом происходит путем протонирования эфира с последующим замещением бромидом или йодидом. В несколько более мягких условиях используют циклогексилйодид (CyI, 10,0 экв.) в N,N-диметилформамиде для образования небольшого количества йодистого водорода in situ. Трибромид бора, который можно использовать при комнатной температуре или ниже, является более специализированным реагентом для деметилирования арилметилэфиров. Механизм деалкилирования эфира включает первоначальное обратимое образование аддукта кислоты и основания Льюиса между сильно кислотным Льюисом BBr3 и основным эфиром Льюиса. Этот аддукт Льюиса может обратимо диссоциировать с образованием дибромоборилоксониевого катиона и Br–. Разрыв эфирной связи происходит в результате последующей нуклеофильной атаки Br– на оксониевый вид, приводящей к образованию арилоксидибромоборана и метилбромида. После завершения реакции фенол высвобождается вместе с борной кислотой (H3BO3) и гидробромидной кислотой (aq. HBr) при гидролизе производного дибромоборана во время водной обработки. Более сильные нуклеофилы, такие как диорганофосфиды (LiPPh2), также расщепляют ариловые эфиры, иногда в мягких условиях. Другие сильные нуклеофилы, которые использовались, включают тиолатные соли, такие как EtSNa. Ароматические метиловые эфиры, особенно те, которые имеют соседнюю карбонильную группу, можно региоселективно деметилировать с использованием эфира йодида магния. Примером этого является синтез природного продукта кальфостина А, как показано ниже. Метиловые эфиры также подвержены деметилированию, которое обычно достигается путем омыления. Существуют высокоспециализированные деметилирования, такие как декарбоксилирование Крапчо: смесь анетола, KOH и спирта нагревали в автоклаве. Хотя продуктом реакции был ожидаемый анол, в маточных растворах также был обнаружен высокореактивный продукт димеризации, названный дианолом, Чарльзом Доддсом.

Demethylation often refers to cleavage of ethers, especially aryl ethers. Historically, aryl methyl ethers, including natural products such as codeine (O methylmorphine), have been demethylated by heating the substance in molten pyridine hydrochloride (melting point 144 °C (291 °F)) at , sometimes with excess hydrogen chloride, in a process known as the Zeisel–Prey ether cleavage. Quantitative analysis for aromatic methyl ethers can be performed by argentometric determination of the N methylpyridinium chloride formed. The mechanism of this reaction starts with proton transfer from pyridinium ion to the aryl methyl ether, a highly unfavorable step (K < 10−11) that accounts for the harsh conditions required, given the much weaker acidity of pyridinium (pKa = 5.2) compared to the protonated aryl methyl ether (an arylmethyloxonium ion, pKa = –6.7 for aryl = Ph). This is followed by SN2 attack of the arylmethyloxonium ion at the methyl group by either pyridine or chloride ion (depending on the substrate) to give the free phenol and, ultimately, N methylpyridinium chloride, either directly or by subsequent methyl transfer from methyl chloride to pyridine. The cleavage of ethers by hydrobromic or hydroiodic acid proceeds by protonation of the ether, followed by displacement by bromide or iodide. A slightly milder set of conditions uses cyclohexyl iodide (CyI, 10.0 equiv) in N,N dimethylformamide to generate a small amount of hydrogen iodide in situ. Boron tribromide, which can be used at room temperature or below, is a more specialized reagent for the demethylation of aryl methyl ethers. The mechanism of ether dealkylation proceeds via the initial reversible formation of a Lewis acid base adduct between the strongly Lewis acidic BBr3 and the Lewis basic ether. This Lewis adduct can reversibly dissociate to give a dibromoboryl oxonium cation and Br–. Rupture of the ether linkage occurs through the subsequent nucleophilic attack on the oxonium species by Br– to yield an aryloxydibromoborane and methyl bromide. Upon completion of the reaction, the phenol is liberated along with boric acid (H3BO3) and hydrobromic acid (aq. HBr) upon hydrolysis of the dibromoborane derivative during aqueous workup. Stronger nucleophiles such as diorganophosphides (LiPPh2) also cleave aryl ethers, sometimes under mild conditions. Other strong nucleophiles that have been employed include thiolate salts like EtSNa. Aromatic methyl ethers, particularly those with an adjacent carbonyl group, can be regioselectively demethylated using magnesium iodide etherate. An example of this being used is in the synthesis of the natural product Calphostin A, as seen below. Methyl esters also are susceptible to demethylation, which is usually achieved by saponification. Highly specialized demethylations are abundant, such as the Krapcho decarboxylation:

A mixture of anethole, KOH, and alcohol was heated in an autoclave. Although the product of this reaction was the expected anol, a highly reactive dimerization product in the mother liquors called dianol was also discovered by Charles Dodds.

N-деметилирование

N-деметилирование третичных аминов происходит по реакции фон Брауна, в которой BrCN используется в качестве реагента для получения соответствующих нор-производных. Современная модификация реакции фон Брауна была разработана с использованием этилхлороформата вместо BrCN. Эта реакция применяется, например, при получении пароксетина из ареколина и синтезе GSK 372,475. N-деметилирование имипрамина приводит к образованию дезипрамина.