Введение

Моноклональный антительный препарат Омализумаб, продаваемый под торговой маркой Xolair, – это инъекционный препарат для лечения тяжелых, персистирующих аллергических форм астмы, полипов носа и крапивницы (уртикарии). Основным побочным эффектом является анафилаксия. В 1987 году компания Tanox подала первую патентную заявку на противо-IgE лекарственные средства. Одобрение препарата в США произошло только в 2003 году, а в Европе – в 2005 году для лечения умеренной или тяжелой персистирующей астмы, тяжелого хронического риносинусита с полипами носа. В феврале 2024 года FDA одобрило его также для лечения тяжелой пищевой аллергии.

Медицинское применение

В Соединенных Штатах омализумаб показан для лечения умеренной или тяжелой постоянной астмы, тяжелого хронического риносинусита с носовыми полипами и хронической идиопатической крапивницы у пациентов, которые уже не ответили на терапию ступеней I–IV и находятся на ступени V лечения. Такая схема лечения соответствует широко принятым рекомендациям по ведению и профилактике астмы, разработанным Глобальной инициативой по астме (GINA) – медицинской организацией, созданной в 1993 году при участии Национального института сердца, легких и крови, Национальных институтов здоровья США и Всемирной организации здравоохранения. Обзор Кокрана 2014 года показал, что омализумаб эффективен в снижении частоты обострений и госпитализаций, связанных с астмой, при использовании в сочетании со стероидами.

Хроническая спонтанная крапивница

Омализумаб показан для лечения хронической спонтанной крапивницы у взрослых и подростков старше 12 лет, недостаточно отвечающих на терапию антигистаминными препаратами H1-блокаторов. При подкожном введении один раз в четыре недели омализумаб значительно уменьшает выраженность зуда и число высыпаний.

Пищевая аллергия

В феврале 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) расширило показания к применению иммуноглобулина Е, опосредованного пищевой аллергией, для снижения аллергических реакций, включая анафилаксию, которые могут возникнуть при случайном употреблении одного или нескольких продуктов питания. Данное расширение показаний FDA не содержит рекомендаций по клинической практике. Препарат может применяться как монотерапия или в сочетании с пероральной иммунотерапией. Пациентам с множественной пищевой аллергией и непереносимыми побочными эффектами от пероральной иммунотерапии монотерапия омализумабом может быть эффективным методом лечения.

Химия и составы

Омализумаб – это гликозилированное моноклональное антитело IgG1, производимое клетками адаптированной клеточной линии яичника китайского хомяка (CHO). В отличие от обычного анти-IgE антитела, он не связывается с IgE, уже связанным с высокоаффинным рецептором IgE (FcεRI) на поверхности тучных клеток, базофилов и антигенпрезентирующих дендритных клеток. Наиболее заметный эффект, который не был предвиден при разработке анти-IgE терапии и был обнаружен в ходе клинических испытаний, заключается в том, что по мере истощения свободного IgE у пациентов омализумабом, рецепторы FcεRI на базофилах, тучных клетках и дендритных клетках постепенно снижают свою экспрессию с несколько иными кинетическими характеристиками, что делает эти клетки значительно менее чувствительными к стимуляции аллергенами. Таким образом, терапевтические анти-IgE антитела, такие как омализумаб, представляют собой новый класс мощных стабилизаторов тучных клеток.

IgE при аллергических заболеваниях

В сочетании с достижением практической цели – изучением возможности применения анти-IgE терапии в качестве потенциального лечения аллергических заболеваний – многочисленные корпоративные клинические исследования TNX 901 и омализумаба при астме, аллергическом рините, аллергии на арахис, хронической идиопатической крапивнице, атопическом дерматите и других аллергических заболеваниях помогли уточнить роль IgE в патогенезе этих распространенных аллергических состояний. Например, результаты клинических испытаний омализумаба при астме окончательно разрешили давние споры о центральной роли IgE в развитии астмы. Также были изучены кожный и системный мастоцитоз, чувствительность к яду пчел (анафилаксия), идиопатическая анафилаксия, эозинофил-ассоциированные заболевания желудочно-кишечного тракта, буллезный пемфигоид, интерстициальный цистит, носовые полипы и идиопатическая ангиоотека.

Роль в неаллергических заболеваниях

Несколько групп опубликовали результаты клинических исследований, свидетельствующие о возможной эффективности омализумаба у пациентов с неаллергической астмой. Это представляется противоречивым по отношению к общепринятому пониманию фармакологических механизмов анти-IgE терапии, описанной выше. Более того, среди заболеваний, в отношении которых изучалась эффективность и безопасность омализумаба, некоторые не являются аллергическими, поскольку не связаны с реакциями гиперчувствительности к внешним антигенам. Например, часть случаев хронической идиопатической крапивницы и все случаи буллезного пемфигоида, при этом омализумаб может действовать как стабилизатор тучных клеток. Согласно обзору Кокрана, основной зарегистрированной побочной реакцией были реакции в месте инъекции. Для дальнейшего уточнения взаимосвязи и клинической значимости омализумаба и заболеваний CV/CBV необходимы дополнительные многонациональные, продольные исследования с увеличенным числом участников. Следовательно, неселективная блокировка взаимодействия IgE-рецепторов с омализумабом может повлечь за собой непредвиденные риски. Объединенные данные, полученные в 2003 году из клинических исследований фаз I–III, показали количественный дисбаланс в частоте возникновения злокачественных новообразований у получавших омализумаб (0,5%) по сравнению с контрольной группой (0,2%).

История

В 1983 году была открыта концепция продукта – антитела против IgE, нацеленные на аутологичные эпитопы IgE, посредством перинатальной моноклональной иммунизации IgE у грызунов до появления эндогенных собственных IgE. Открытие было сделано Сьюи Шен Ченом в Исследовательском институте Скриппса (TSRI) и в Case Western Reserve University (CWRU), а позднее подтверждено доктором Альфредом Нисоноффом в Университете Брандейса с использованием моноклонального IgE в неполном адъюванте Фрейнда у перината. У иммунизированных или вакцинированных грызунов развивался низкий или неопределяемый уровень циркулирующих IgE, что приводило к долгосрочной IgE-толерантности. Следовательно, пассивные моноклональные антитела против человеческого IgE могли быть протестированы на предмет нейтрализации патологических уровней циркулирующего IgE у пациентов с аллергией. Впоследствии Сьюи Шен Чен стал консультантом Tanox, Inc.

Компания Tanox, биофармацевтическая компания, базирующаяся в Хьюстоне, штат Техас, начала программу разработки анти-IgE, создала лекарственные кандидаты на основе антител и в 1987 году подала первую патентную заявку на терапевтический подход, основанный на анти-IgE. В 1988 году компания преобразовала один из кандидатов в химерное антитело (позже названное CGP51901, которое впоследствии было разработано в гуманизированное антитело TNX 901 или тализумаб). Терапевтическая концепция анти-IgE первоначально не получила широкого признания. Чтобы привлечь финансирование для программы анти-IgE, два ученых-основателя Tanox, Нэнси Т. Чан и Це Вэнь Чан, в течение 1989 года посетили около 25 фармацевтических и крупных биотехнологических компаний в США, Канаде, Европе, Японии и других странах для обсуждения возможного сотрудничества. Представители Ciba Geigy (которая в 1996 году объединилась с Sandoz, образовав Novartis) сочли программу анти-IgE научно интересной, и руководители Tanox и Ciba Geigy подписали соглашение о сотрудничестве в 1990 году для разработки программы анти-IgE. В 1991 году, после нескольких раундов предварительных встреч по IND ("исследовательский препарат нового типа") с представителями и учеными FDA, FDA наконец разрешила тестирование CGP51901 на людях. Это одобрение IND для антитела против IgE впервые было воспринято как смелый проявление профессионализма со стороны как представителей FDA, так и команды Tanox/Ciba Geigy. Ученые, участвовавшие в обсуждении IND, понимали, что обычное анти-IgE антитело (то есть, не обладающее специфичностью связывания CGP51901) неизбежно активирует тучные клетки и базофилы и вызовет анафилактический шок и, вероятно, смерть у пациентов. Несмотря на эту обеспокоенность, они пришли к выводу, что на основании представленных научных данных CGP51901 должно иметь абсолютно четкое отличие от обычного анти-IgE антитела в этом отношении. В 1991–1993 годах исследователи из Ciba Geigy и Tanox, а также ведущая клиническая исследовательская группа (под руководством Стивена Холгейта) в области астмы/аллергии провели успешное клиническое исследование фазы I с участием людей, используя CGP51901 в Саутгемптоне, Англия, и показали, что протестированное антитело безопасно. В 1994–1995 годах команда Tanox/Ciba Geigy провела исследование фазы II с использованием CGP51901 у пациентов с тяжелым аллергическим ринитом в Техасе и показала, что CGP51901 безопасен и эффективен для облегчения аллергических симптомов. В то время как программа Tanox/Ciba Geigy против IgE набирала обороты, в 1993 году Genentech объявила о своей собственной программе разработки антител для лечения астмы и других аллергических заболеваний. Ученые Genentech создали мышиное моноклональное антитело против IgE со специфичностью связывания, аналогичной CGP51901, и впоследствии гуманизировали его (антитело позже было названо "омализумаб"). Не получив согласия от Genentech, Tanox подала иск против Genentech за нарушение коммерческой тайны. После трехлетнего судебного разбирательства Genentech и Tanox урегулировали свои иски во внесудебном порядке, и в 1996 году Tanox, Novartis и Genentech сформировали трехстороннее партнерство для совместной разработки программы анти-IgE. Омализумаб стал препаратом выбора для дальнейшей разработки, поскольку имел более отлаженный производственный процесс, чем TNX 901.

Правовой статус

В июне 2003 года Genentech, как аффилированное лицо Novartis, и Tanox объявили об одобрении Омализумаба FDA для лечения умеренной или тяжелой постоянной астмы у взрослых и подростков старше 12 лет. В октябре 2005 года EMA выдало разрешение на маркетинг Омализумаба для терапевтического применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей компании Novartis. Одобрение FDA Омализумаба для лечения пищевой аллергии в феврале 2024 года было основано на исследовании OUtMATCH, рандомизированном, двойном слепом исследовании с контролем плацебо, оценивавшем его эффективность и безопасность у пациентов с аллергией на арахис и еще два продукта питания, включая молоко, яйца, пшеницу, кешью, фундук или грецкий орех. Omlyclo является биосимиляром. Однако в марте 2013 года NICE опубликовало "окончательный проект рекомендаций" относительно допуска Омализумаба, рекомендуя препарат в качестве варианта лечения тяжелой, постоянной аллергической астмы у взрослых, подростков и детей после проведения дополнительных анализов и предоставления компанией Novartis, производителем, "схемы доступа пациентов". В августе 2013 года старший голландский исследователь из Медицинского центра Лейденского университета, ответственный за исследование TIGER по лечению ревматоидного артрита, был уволен за научное мошенничество. Исследование TIGER было приостановлено в результате этого. По состоянию на 2020 год в США стоимость Омализумаба составляла около 4600 долларов США в месяц.