Введение
Иммуноглобулин Е (IgE) Антитело
Иммуноглобулин Е (IgE) – это тип антитела (или "изотип" иммуноглобулина (Ig)), обнаруженный только у млекопитающих. IgE синтезируется плазменными клетками. Мономеры IgE состоят из двух тяжелых цепей (ε-цепи) и двух легких цепей, при этом ε-цепь содержит четыре Ig-подобных постоянных домена (Cε1–Cε4). Считается, что IgE является важной частью иммунного ответа при инфекциях, вызванных определенными паразитическими червями, включая Schistosoma mansoni, Trichinella spiralis и Fasciola hepatica. IgE также используется в иммунной защите против некоторых простейших паразитов, таких как Plasmodium falciparum. Предполагается, что IgE эволюционировала как защита от ядов. IgE также играет существенную роль в гиперчувствительности I типа, которая проявляется в различных аллергических заболеваниях, таких как аллергическая астма, большинство типов синусита, аллергический ринит, пищевая аллергия, а также определенные типы хронической крапивницы и атопического дерматита. IgE также играет ключевую роль в реакциях на аллергены, такие как: анафилактические реакции на лекарственные препараты, укусы пчел и антигенные препараты, используемые в десенсибилизирующей иммунотерапии. Хотя IgE обычно является наименее распространенным изотопом – уровни IgE в сыворотке крови у здорового ("неатопического") человека составляют всего 0,05% от концентрации Ig по сравнению с 75% для IgG при 10 мг/мл, и являются изотопами, ответственными за большую часть классического адаптивного иммунного ответа – он способен вызывать анафилаксию, одну из самых быстрых и тяжелых иммунологических реакций. TOC
Открытие
IgE был одновременно открыт в 1966 и 1967 годах двумя независимыми группами: Кимисиге Ишизака и его женой Теруко Ишизака в Детском институте исследований астмы и больнице в Денвере, штат Колорадо, и Гуннаром Йоханссоном и его коллегами в Уппсале, Швеция. Их совместная работа была опубликована в апреле 1969 года.
Гипотеза о паразитах
Изотип IgE коэволюционировал с базофилами и тучными клетками в процессе защиты от паразитов, таких как гельминты (например, шистосомы), но также может быть эффективен и при бактериальных инфекциях. Эпидемиологические исследования показывают, что уровень IgE повышается при инфицировании Schistosoma mansoni, Necator americanus и нематодами у людей. Вероятно, это полезно для выведения анкилостомид из легких.
Гипотеза токсина аллергического заболевания
В 1981 году Марджи Профет предположила, что аллергические реакции эволюционировали как крайняя мера защиты от ядов. Хотя в то время эта идея вызывала споры, новые исследования подтверждают некоторые мысли Профет об адаптивной роли аллергии в защите от вредных токсинов. В 2013 году было установлено, что IgE-антитела играют важную роль в приобретенной устойчивости к медоносным пчелам. Авторы пришли к выводу, что "небольшая доза пчелиного яда обеспечивает иммунитет к гораздо большей, смертельной дозе" и что "такой яд-специфический, связанный с IgE, адаптивный иммунный ответ развился, по крайней мере с эволюционной точки зрения, для защиты организма от потенциально токсичных количеств яда, например, при столкновении животного с целым ульем пчел или при укусе змеи". Основной аллерген пчелиного яда (фосфолипаза А2) индуцирует Th2-иммунный ответ, связанный с продукцией IgE-антител, который может "повысить устойчивость мышей к воздействию потенциально смертельных доз".
Рак
Хотя роль IgE еще недостаточно изучена, она может играть важную роль в распознавании рака иммунной системой, и стимуляция сильного цитотоксического ответа против клеток, экспрессирующих даже небольшое количество ранних раковых маркеров, могла бы быть полезной. Если это действительно так, то анти-IgE препараты, такие как омализумаб (применяемый при аллергии), могут иметь некоторые нежелательные побочные эффекты. Однако, недавнее исследование, основанное на объединенном анализе данных 67 клинических испытаний фаз I–IV омализумаба при различных показаниях, пришло к выводу, что причинно-следственная связь между терапией омализумабом и развитием злокачественных новообразований маловероятна.
Роль в болезни
У атопических людей уровень IgE в крови может быть в десять раз выше нормы (как и у страдающих гипер-IgE синдромом). Однако это не является обязательным условием для проявления симптомов, что наблюдается у астматиков с нормальным уровнем IgE в крови. Недавние исследования показали, что продукция IgE может происходить локально в слизистой оболочке носа. IgE, способная специфически распознавать аллерген (обычно это белок, такой как пылевой клещ Der p 1, Fel d 1 кошки, пыльца трав или амброзии, пищевой белок и т.д.), имеет уникальное и продолжительное взаимодействие со своим высокоаффинным рецептором FcεRI, в результате чего базофилы и тучные клетки, способные опосредовать воспалительные реакции, становятся "активированными", готовыми к высвобождению таких веществ, как гистамин, лейкотриены и определенные интерлейкины. Эти вещества вызывают многие симптомы, ассоциирующиеся с аллергией, такие как сужение дыхательных путей при астме, местное воспаление при экземе, усиленная секреция слизи при аллергическом рините и повышенная проницаемость сосудов, предположительно, для обеспечения доступа другим иммунным клеткам к тканям, но что может привести к потенциально смертельному падению артериального давления, как при анафилаксии. Известно, что уровень IgE повышен при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА) и псориаз, и предполагается, что он играет патогенетическую роль при СКВ и РА, вызывая реакцию гиперчувствительности. Регуляция уровня IgE посредством контроля дифференцировки В-клеток в плазматические клетки, секретирующие антитела, предположительно, связана с "низкоаффинным" рецептором FcεRII, или CD23. CD23 также может способствовать облегченной презентации антигена – механизму, зависящему от IgE, при котором В-клетки, экспрессирующие CD23, способны представлять аллергены (и стимулировать) специфические Т-хелперы, что приводит к поддержанию Th2-ответа, одной из характерных особенностей которого является выработка большего количества антител.
Роль в диагностике
Диагноз аллергии чаще всего ставится на основании анализа анамнеза пациента и выявления повышенного уровня специфических IgE антител к аллергену при кожном или лабораторном исследовании. Определение специфических IgE является надежным методом диагностики аллергии; данные не подтверждают эффективность нецелевого тестирования на IgE или определения иммуноглобулина G (IgG) для подтверждения диагноза аллергии.
Препараты, направленные на путь IgE
В настоящее время аллергические заболевания и астма обычно лечатся одним или несколькими из следующих препаратов: (1) антигистамины и антилейкотриены, которые антагонизируют медиаторы воспаления – гистамин и лейкотриены, (2) местные или системные (пероральные или инъекционные) кортикостероиды, подавляющие широкий спектр воспалительных механизмов, (3) бронходилататоры короткого или длительного действия, расслабляющие гладкую мускулатуру суженных дыхательных путей при астме, или (4) стабилизаторы тучных клеток, ингибирующие дегрануляцию тучных клеток, обычно вызываемую связыванием IgE с FcεRI. Длительное применение системных кортикостероидов известно своим многочисленным серьезным побочным эффектам, и их следует избегать, если доступны альтернативные методы лечения. IgE, путь синтеза IgE и IgE-опосредованный аллергический/воспалительный путь являются важными мишенями для вмешательства в патологические процессы при аллергии, астме и других IgE-опосредованных заболеваниях. Путь дифференцировки и созревания В-лимфоцитов, приводящий к образованию плазматических клеток, секретирующих IgE, проходит через промежуточные стадии IgE-экспрессирующих В-лимфобластов и включает взаимодействие с IgE-экспрессирующими клетками памяти В. Компания Tanox, биотехнологическая фирма из Хьюстона, штат Техас, в 1987 году предложила, что воздействие на мембранно-связанный IgE (mIgE) на В-лимфобластах и клетках памяти В может привести к лизису или подавлению регуляции этих клеток, тем самым подавляя продукцию антиген-специфичного IgE и сдвигая иммунный баланс в сторону не-IgE-опосредованных механизмов. Были разработаны два подхода, направленных на IgE-путь, и оба находятся в активной стадии разработки. В первом подходе препарат – антитело к IgE омализумаб (торговое название Xolair) – распознает IgE, не связанный с его рецепторами, и используется для нейтрализации или удаления существующего IgE и предотвращения его связывания с рецепторами на тучных клетках и базофилах. Xolair одобрен во многих странах для лечения тяжелой, персистирующей аллергической астмы. В марте 2014 года он также был одобрен в Европейском Союзе и США для лечения хронической спонтанной крапивницы, которая не поддается адекватной терапии антигистаминными препаратами H1. Во втором подходе были получены антитела, специфичные к домену из 52 аминокислотных остатков, известному как CεmX или M1’ (M1 прайм), который присутствует только на человеческом mIgE на В-клетках, но отсутствует в свободной, растворимой форме IgE. Эти антитела находятся в стадии клинической разработки для лечения аллергии и астмы. Гуманизированное антитело к M1’, квилизумаб, проходит клинические испытания фазы IIb. В 2002 году исследователи из Отделения клеточной и молекулярной биофизики Рэндалла определили структуру IgE. Понимание этой структуры (которая отличается от структуры других изотипов своей высокой изогнутостью и асимметрией) и взаимодействия IgE с рецептором FcεRI позволит разработать новое поколение лекарств от аллергии, направленных на нарушение взаимодействия IgE с рецептором. Возможно создание методов лечения, более доступных по цене, чем моноклональные антитела (например, малые молекулы), использующих аналогичный подход для ингибирования связывания IgE с его рецептором.