Введение

Ингибитор моноаминоксидазы

Селегилин, также известный как L-депренил и продаваемый под торговыми марками Eldepryl, Emsam, Selgin и другими, является лекарственным препаратом, используемым для лечения болезни Паркинсона и большого депрессивного расстройства. Он выпускается в форме капсул или таблеток для приема внутрь, а также таблеток, рассасывающихся во рту, для лечения болезни Паркинсона, и в виде трансдермального пластыря для лечения депрессии. Селегилин действует как ингибитор моноаминоксидазы, повышая уровень моноаминовых нейротрансмиттеров в головном мозге. При обычных клинических дозах, применяемых при болезни Паркинсона, селегилин является селективным и необратимым ингибитором моноаминоксидазы B (МАО-B), повышая уровень дофамина в головном мозге. В более высоких дозах (более 20 мг/сутки) он теряет свою специфичность к МАО-B и также ингибирует МАО-A, что приводит к повышению уровня серотонина и норадреналина в головном мозге.

Болезнь Паркинсона

В форме таблеток селегилин применяется для лечения симптомов болезни Паркинсона. Чаще всего его используют в качестве дополнения к препаратам, таким как леводопа (L DOPA), хотя он также применялся вне инструкции в качестве монотерапии. Добавление селегилина к леводопе позволяет снизить необходимую дозу леводопы и, следовательно, уменьшить двигательные осложнения, связанные с лечением леводопой. Селегилин отодвигает момент, когда лечение леводопой становится необходимым, примерно с 11 месяцев до 18 месяцев после постановки диагноза. Имеются данные, свидетельствующие о нейропротекторном действии селегилина и замедлении прогрессирования заболевания, однако эти данные являются предметом споров. Трансдермальное введение селегилина позволяет избежать метаболизма первого прохождения в печени. Это предотвращает ингибирование активности МАО-А в желудочно-кишечном тракте и печени, что могло бы привести к повышению уровня тирамина, поступающего с пищей, в крови и возникновению связанных с этим нежелательных эффектов, при этом обеспечивая поступление достаточного количества селегилина в мозг для оказания антидепрессивного действия. Количественный анализ, опубликованный в 2015 году, показал, что для объединенных результатов ключевых исследований число пациентов, которым необходимо лечение (показатель эффективности, при этом меньшее число означает более выраженный эффект), для уменьшения симптомов с помощью пластыря составляло 11, а для достижения ремиссии – 9.

Взаимодействия

Как пероральные, так и пластыри содержат строгие предупреждения о недопустимости комбинирования селегилина с препаратами, способными вызвать серотониновый синдром, такими как СИОЗС и лекарство от кашля декстрометорфан. Комбинация селегилина с опиоидным анальгетиком петидином не рекомендуется, поскольку это может привести к серьезным побочным эффектам. Противозачаточные таблетки, содержащие этинилэстрадиол и прогестин, увеличивают биодоступность селегилина в 10–20 раз. Высокие уровни могут привести к потере селективности в отношении МАО-В, и селегилин может начать ингибировать также МАО-А. Это повышает восприимчивость к побочным эффектам неселективных ингибиторов МАО, таким как тирамин-индуцированный гипертонический криз и серотониновая токсичность при сочетании с серотонинергическими препаратами. Более высокие дозы пластыря и пероральных форм, как в сочетании со старыми неселективными ингибиторами МАО, так и в сочетании с обратимым ингибитором МАО-А моклобемидом, требуют диеты с низким содержанием тирамина. Считается, что препарат оказывает свое действие, блокируя распад дофамина и тем самым повышая его активность; однако, недавние данные свидетельствуют о том, что МАО-А является единственным или почти полностью ответственным за метаболизм дофамина. Его возможные нейропротекторные свойства могут быть связаны с защитой близлежащих нейронов от свободных кислородных радикалов, высвобождаемых в результате активности МАО-В. При более высоких дозах селегилин теряет свою селективность в отношении МАО-В и ингибирует также МАО-А. Селегилин также ингибирует CYP2A6 и может усиливать действие никотина. Селегилин также активирует σ1-рецепторы, проявляя относительно высокое сродство к этим рецепторам, приблизительно 400 нМ.

Фармакокинетика

Биодоступность селегилина при пероральном приеме составляет около 10%, которая повышается при одновременном употреблении с пищей, содержащей жиры, поскольку молекула жирорастворима. Селегилин и его метаболиты интенсивно связываются с белками плазмы (на 94%). Они проникают через гематоэнцефалический барьер и попадают в мозг, где наибольшая концентрация наблюдается в таламусе, базальных ганглиях, среднем мозге и поясной извилине.

Метаболизм

Селегилин метаболизируется цитохромом P450 до L-десметилселегилина и левометамфетамина. Десметилселегилин обладает некоторой активностью в отношении МАО-B, но значительно меньшей, чем у селегилина. Левометамфетамин (менее активный из двух энантиомеров метамфетамина) превращается в левоамфетамин (менее активный из двух энантиомеров амфетамина, в отношении психологических эффектов). В связи с образованием этих метаболитов, у пациентов, принимающих селегилин, результаты скрининговых тестов на наркотики могут быть положительными на "амфетамин" или "метамфетамин". Хотя метаболиты амфетамина могут вносить вклад в способность селегилина ингибировать обратный захват нейромедиаторов дофамина и норадреналина, они также ассоциируются с ортостатической гипотензией и галлюцинациями. Выведение селегилина с мочой составляет 87%, что заставило некоторых исследователей усомниться в клинической значимости его метаболитов амфетаминов. Метаболиты амфетамина гидроксилируются и, на фазе II, конъюгируются глюкуронилтрансферазой. Более новый ингибитор МАО-B для лечения болезни Паркинсона, разагилин, метаболизируется до 1(R)-аминоиндана, который не обладает свойствами, характерными для амфетаминов.

Пластырь

После нанесения пластыря на человека в среднем от 25% до 30% содержания селегилина высвобождается в системный кровоток в течение 24 часов. Трансдермальное введение обеспечивает значительно более высокую экспозицию селегилина и более низкую экспозицию метаболитам по сравнению с пероральным приемом; это обусловлено интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень таблетированной формы и незначительным метаболизмом при первом прохождении через печень при использовании пластыря. Место нанесения пластыря не оказывает существенного влияния на распределение препарата. У человека селегилин не накапливается в коже и не метаболизируется в ней. Селегилин является левовращающимся энантиомером рацемической смеси депренил. Селегилин синтезируется путем алкилирования (-)-метамфетамина бромидом пропаргила. Другим клинически применяемым ингибитором МАО класса амфетаминов является траннилципромин.

История

После открытия в 1952 году, что препарат против туберкулеза ипрониазид повышает настроение людей, принимающих его, и последующего открытия, что эффект, вероятно, был вызван ингибированием МАО, многие исследователи и компании начали пытаться разработать ингибиторы МАО для использования в качестве антидепрессантов. Селегилин был обнаружен Золтаном Эцсери в венгерской фармацевтической компании Chinoin (входит в Sanofi с 1993 года), где он получил название E 250. Chinoin получил патент на препарат в 1962 году, а соединение впервые было описано в научной литературе на английском языке в 1965 году. Исследования биологии и эффектов E 250 на животных и людях проводились группой под руководством Йозефа Кнолла в Университете Семмельвейса, также расположенном в Будапеште. В 1971 году Кнолл показал, что селегилин избирательно ингибирует B-изоформу моноаминооксидазы (МАО-B) и предположил, что он вряд ли вызовет печально известный "сырный эффект" (гипертонический криз, возникающий при употреблении продуктов, содержащих тирамин), который наблюдается при использовании неселективных ингибиторов МАО. Спустя несколько лет два исследователя, занимающихся болезнью Паркинсона, Петер Ридерер и Вальтер Биркмайер из Вены, пришли к выводу, что селегилин может быть полезен при лечении этого заболевания. Один из их коллег, профессор Муса Б. Х. Юдим, посетил Кнолла в Будапеште и привез селегилин в Вену. В 1975 году группа Биркмайера опубликовала первую статью о влиянии селегилина на болезнь Паркинсона. В 1970-х годах высказывались предположения о его потенциальной пользе в качестве средства для замедления старения или афродизиака. Пока заявка на регистрацию препарата (NDA) находилась на рассмотрении, компания Somerset была приобретена в рамках совместного предприятия двумя производителями дженериков – Mylan и Bolan Pharmaceuticals. В 2006 году Somerset получила одобрение FDA на продажу пластыря.

В качестве лекарственного средства против старения/длительности жизни

Джозефу Ноллу и его команде приписывают разработку селегилина. Хотя разработку селегилина в качестве потенциального лечения болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и большого депрессивного расстройства возглавляли другие команды, Кнолл оставался в авангарде исследований потенциальных эффектов селегилина, продлевающих жизнь, до своей смерти в 2018 году. Кнолл опубликовал книгу «Как селегилин (( ) депренил) замедляет старение мозга» (2018), в которой он утверждает: «У людей поддержание с момента половой зрелости на ( ) депрениле (1 мг в день) на данный момент является наиболее перспективным профилактическим методом борьбы с возрастным ухудшением поведенческих функций, продлением жизни и предотвращением или задержкой развития возрастных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера». Механизм, посредством которого селегилин способствует увеличению продолжительности жизни, был исследован несколькими группами, включая Джозефа Нолла и его коллег из Университета Семмельвейса в Будапеште. Было установлено, что препарат является усилителем катехоламинергической активности при наличии в мизерных концентрациях, значительно ниже тех, при которых наблюдается ингибирующая активность моноаминооксидазы, тем самым потенцируя высвобождение катехоламиновых нейротрансмиттеров в ответ на стимулы. Кнолл утверждает, что микродозы селегилина действуют как синтетический аналог известного или неизвестного следового амина для сохранения катехоламинергической системы мозга, которую он считает неотъемлемой частью способности организма функционировать адаптивно, целенаправленно и мотивированно с возрастом: «Регуляция усилителя в катехоламинергических нейронах ствола мозга играет ключевую роль в контроле восходящего периода жизни и перехода от подросткового возраста к взрослой жизни. Результаты наших исследований продолжительности жизни подтверждают гипотезу о том, что качество и продолжительность жизни зависят от врожденной эффективности катехоламинергической системы мозга, то есть высокоэффективный, долгоживущий индивид имеет более активную и медленнее деградирующую катехоламинергическую систему, чем его менее эффективный и более короткоживущий сверстник. Таким образом, более совершенный мозг обеспечивает лучшую производительность и более долгую жизнь. Поскольку катехоламинергические и серотонинергические нейроны в стволе мозга имеют ключевое значение для обеспечения того, чтобы организм млекопитающих функционировал как целенаправленная, мотивированная и ориентированная на цель сущность, трудно переоценить важность поиска безопасных и эффективных средств для замедления разрушения этих систем с течением времени. Вывод о том, что поддерживающая терапия ( ) депренилом, поддерживающая более высокий уровень активности катехоламинергических нейронов, является безопасной и эффективной антивозрастной терапией, вытекает из открытия регуляции усилителя в катехоламинергических нейронах ствола мозга. Из того, что эта регуляция начинает работать на высоком уровне активности после отлучения от груди, а усиленная активность сохраняется в течение восходящего периода жизни, пока половые гормоны не ослабят регуляцию усилителя в катехоламинергических и серотонинергических нейронах ствола мозга, и это событие сигнализирует о переходе от долголетия развития к пост-развитийному долголетию, периоду упадка, – следует, что препарат эффективен как в клинических, так и в субклинических дозах и используется не по назначению для улучшения когнитивных функций. Показано, что он обладает защитной активностью против ряда нейротоксинов и увеличивает выработку нескольких факторов роста мозга, таких как фактор роста нервов, нейротрофический фактор, полученный из мозга, и нейротрофический фактор, полученный из глиальных клеток.

Общество и культура

В книге "E for Ecstasy" (книга, исследующая употребление наркотика экстази в Великобритании) писатель, активист и сторонник экстази Николас Сондерс обратил внимание на результаты анализов, показавшие, что в некоторых партиях наркотика также содержался селегилин. Партии экстази, известные как "Strawberry" ("Клубника"), содержали, по словам Сондерса, "потенциально опасную комбинацию кетамина, эфедрина и селегилина", как и партия таблеток экстази "Sitting Duck" ("Сидячая утка"). Дэвид Пирс написал "Гедонистический императив" через шесть недель после начала приема селегилина. В романе Грегга Хурвица "Из тьмы" селегилин (Эмсам) и продукты, содержащие тирамин, использовались для покушения на президента Соединенных Штатов.

Ветеринарное применение

В ветеринарной медицине селегилин продается под торговой маркой Anipryl (производится компанией Zoetis). Он используется у собак для лечения когнитивной дисфункции и, в более высоких дозах, гиперадренокортицизма, зависящего от гипофиза (ГПГ). Когнитивная дисфункция собак – это форма деменции, напоминающая болезнь Альцгеймера у людей. У пожилых собак, получавших селегилин, отмечается улучшение сна, снижение недержания мочи и повышение уровня активности; у большинства улучшение наблюдается в течение одного месяца. Несмотря на то, что селегилин зарегистрирован только для применения у собак, его также используют вне инструкции для лечения когнитивной дисфункции у пожилых кошек. Эффективность селегилина при лечении гиперадренокортицизма, зависящего от гипофиза, вызывает споры. Наиболее заметным признаком улучшения является уменьшение вздутия живота. В небольшом рандомизированном исследовании селегилина для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей наблюдалось улучшение внимания, гиперактивности и показателей обучения/памяти, но не импульсивности. В небольшом рандомизированном клиническом исследовании селегилин сравнивали с метилфенидатом, препаратом первой линии для лечения СДВГ, и сообщалось об эквивалентной эффективности, оцениваемой по отзывам родителей и учителей. В другом небольшом рандомизированном контролируемом исследовании селегилина для лечения СДВГ у взрослых, высокая доза препарата в течение 6 недель не оказалась значительно более эффективной, чем плацебо, в улучшении симптомов.