Введение

Химиотерапевтический препарат

Флуороурацил (5-ФУ, 5 флуороурацил), продаваемый под торговым названием Adrucil и другими, является цитотоксическим химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения рака. В виде крема применяется при актиническом кератозе, базальноклеточной карциноме и кожных бородавках. Побочные эффекты при введении инъекционным путем встречаются часто. Механизм его действия полностью не выяснен, но считается, что он заключается в блокировании действия тимидилатсинтазы, что приводит к прекращению производства ДНК. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2021 году он был 281-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, по результатам более чем 800 000 рецептов.

Медицинское применение

Флуороурацил назначают системно при раке анального канала, молочной железы, толстой и прямой кишки, пищевода, желудка, поджелудочной железы и кожи (особенно при раке головы и шеи). Его также применяют местно (на кожу) для лечения актинических кератозов, рака кожи и болезни Боуэна. К другим областям применения относится инъекционное введение в ранее сформированный трабекулектомический блеб с целью подавления заживления и формирования рубцовой ткани, что обеспечивает достаточный отток внутриглазной жидкости и снижает внутриглазное давление.

Противопоказания

Флуороурацил противопоказан пациентам с выраженной истощенностью и пациентам с угнетением костного мозга, вызванным лучевой или химиотерапией.

Неврологическое повреждение

В инструкции к лекарственному препарату в США содержится предупреждение о том, что после инъекции фторурацила был зафиксирован острый мозжечковый синдром, который может сохраняться после прекращения лечения. Симптомы включают атаксию, нистагм и дисметрию.

Потенциальная передозировка

Между минимальной эффективной дозой и максимальной переносимой дозой 5-фторурацила (5 FU) существует незначительная разница, и препарат демонстрирует выраженную индивидуальную фармакокинетическую вариабельность. Поэтому одинаковая доза 5 FU может вызывать терапевтический эффект с приемлемой токсичностью у одних пациентов и неприемлемую, потенциально угрожающую жизни токсичность – у других. Ограничения дозирования, основанного на площади поверхности тела (BSA), не позволяют онкологам точно подбирать дозу 5 FU для большинства пациентов, что приводит к недостаточной эффективности лечения или избыточной токсичности. Исследования также показали, что дозирование на основе концентрации 5 FU в плазме крови может значительно повысить желаемые результаты, минимизируя при этом негативные побочные эффекты терапии 5 FU. Одним из таких тестов, который успешно контролирует уровни 5 FU в плазме и "может способствовать улучшению эффективности и безопасности широко применяемых химиотерапевтических схем на основе 5 FU", является тест My5 FU.

Взаимодействия

Он может увеличить ИНР и протромбиновое время у пациентов, принимающих варфарин.

Фармакогенетика

Энзим дигидропиримидиновой дегидрогеназы (DPD) отвечает за детоксикацию фторпиримидинов – класса препаратов, включающего 5-фторурацил, капецитабин и тегафур. Генетические вариации в гене DPD (DPYD) могут приводить к снижению или полному отсутствию активности DPD, и у людей, являющихся гетерозиготами или гомозиготами по этим вариациям, может развиться частичная или полная недостаточность DPD; по оценкам, полная недостаточность DPD встречается у 0,2% населения. У пациентов с частичной или полной недостаточностью DPD значительно возрастает риск развития тяжелых, вплоть до летальных, токсических реакций при лечении фторпиримидинами; к таким реакциям относятся миелосупрессия, нейротоксичность и синдром «рука-нога». Фолинат кальция служит экзогенным источником восстановленных фолатов и, таким образом, стабилизирует комплекс 5-фторурацила с тимидилатсинтазой, усиливая цитотоксическое действие 5-фторурацила.

История

В 1954 году Абрахам Кантарoу и Карл Пашкис обнаружили, что опухоли печени поглощают радиоактивный урацил легче, чем нормальные клетки печени. Чарльз Гейдельбергер, который ранее обнаружил, что фтор в фторуксусной кислоте ингибирует жизненно важный фермент, попросил Роберта Дущинского и Роберта Шницера из компании Hoffmann La Roche синтезировать фторурацил. Некоторые считают, что Гейдельбергер и Дущинский обнаружили, что 5-фторурацил значительно ингибирует опухоли у мышей. Оригинальный отчет датирован 1957 годом. В 1958 году Энтони Р. Каррери, Фред Дж. Ансфилд, Форд А. МакИвер, Гарри А. Уэйсман и Чарльз Гейдельбергер сообщили о первых клинических данных об активности 5-ФУ при лечении рака у людей.

Естественные аналоги

В 2003 году ученые выделили 5 производных 5-фторурацила, близкородственных соединений, из морской губки Phakellia fusca, собранной в районе острова Йонсин островов Сиша в Южно-Китайском море. Это имеет большое значение, поскольку фторсодержащие органические соединения встречаются в природе редко, а также потому, что аналоги синтетических противораковых препаратов обычно не обнаруживаются в природе.

Имена

Название "фторурацил" является международным непатентованным наименованием (МНН), общепринятым названием в США (USAN), фармакопейным наименованием USP и британским общепринятым названием (BAN). Часто используется форма "5-фторурацил", указывающая на наличие атома фтора в 5-м положении урацилового кольца.