Химиотерапия рака: принципы, виды и побочные эффекты.

Химиотерапия: лечение рака лекарствами, подавляющими деление клеток или уничтожающими их. Подходы, цели и роль в медицинской онкологии.

33 мин чтения

100%

Источник: Chemotherapy — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Лечение рака с использованием препаратов, ингибирующих деление клеток или уничтожающих клетки

Химиотерапия (часто сокращается до химиотерапии, а иногда CTX или CTx) – это вид лечения рака, использующий один или несколько противораковых препаратов (химиотерапевтических агентов или алкилирующих агентов) в рамках стандартизированного режима химиотерапии. Химиотерапия может проводиться с целью излечения (что почти всегда предполагает комбинацию препаратов) или для продления жизни либо уменьшения симптомов (паллиативная химиотерапия). Химиотерапия является одной из основных категорий медицинской дисциплины, специализирующейся на фармакотерапии рака, называемой медицинской онкологией. Термин «химиотерапия» стал обозначать неспецифическое использование внутриклеточных токсинов для ингибирования митоза (деления клеток) или индуцирования повреждения ДНК, поэтому ингибирование репарации ДНК может усилить эффект химиотерапии. В понятие «химиотерапия» не входят более селективные агенты, блокирующие внеклеточные сигналы (трансдукцию сигнала). Разработка методов лечения с конкретными молекулярными или генетическими мишенями, ингибирующих сигналы, стимулирующие рост, от классических эндокринных гормонов (преимущественно эстрогенов при раке молочной железы и андрогенов при раке предстательной железы), теперь называется гормональной терапией. В отличие от этого, другие ингибиторы сигналов роста, такие как те, что связаны с рецепторными тирозинкиназами, обозначаются как таргетная терапия. Важно отметить, что использование препаратов (химиотерапии, гормональной терапии или таргетной терапии) представляет собой системную терапию рака, поскольку они вводятся в кровоток и, следовательно, теоретически способны воздействовать на рак в любом анатомическом участке организма. Системная терапия часто используется в сочетании с другими методами, представляющими собой локальную терапию (т.е. лечение, эффективность которого ограничена областью анатомического применения), такими как лучевая терапия, хирургия или гипертермия. Традиционные химиотерапевтические средства оказывают цитотоксическое действие, вмешиваясь в деление клеток (митоз), однако чувствительность раковых клеток к этим средствам значительно варьируется. В значительной степени химиотерапию можно рассматривать как способ повреждения или создания стресса для клеток, что может привести к их гибели при инициации апоптоза. Многие побочные эффекты химиотерапии связаны с повреждением нормальных клеток, которые быстро делятся и, следовательно, чувствительны к антимитотическим препаратам: клетки костного мозга, пищеварительного тракта и волосяных фолликулов. Это приводит к наиболее распространенным побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессии (снижению выработки клеток крови, а следовательно, и иммуносупрессии), мукозиту (воспалению слизистой оболочки пищеварительного тракта) и алопеции (выпадению волос). Вследствие воздействия на иммунные клетки (особенно лимфоциты), химиотерапевтические препараты часто применяются при множестве заболеваний, возникающих из-за вредной гиперактивности иммунной системы против самого себя (так называемой аутоиммуности). К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, васкулит и многие другие.

Chemotherapy (often abbreviated to chemo and sometimes CTX or CTx) is a type of cancer treatment that uses one or more anti cancer drugs (chemotherapeutic agents or alkylating agents) as part of a standardized chemotherapy regimen. Chemotherapy may be given with a curative intent (which almost always involves combinations of drugs) or it may aim to prolong life or to reduce symptoms (palliative chemotherapy). Chemotherapy is one of the major categories of the medical discipline specifically devoted to pharmacotherapy for cancer, which is called medical oncology. The term chemotherapy has come to connote non specific usage of intracellular poisons to inhibit mitosis (cell division) or induce DNA damage, which is why inhibition of DNA repair can augment chemotherapy. The connotation of the word chemotherapy excludes more selective agents that block extracellular signals (signal transduction). The development of therapies with specific molecular or genetic targets, which inhibit growth promoting signals from classic endocrine hormones (primarily estrogens for breast cancer and androgens for prostate cancer) are now called hormonal therapies. By contrast, other inhibitions of growth signals like those associated with receptor tyrosine kinases are referred to as targeted therapy. Importantly, the use of drugs (whether chemotherapy, hormonal therapy or targeted therapy) constitutes systemic therapy for cancer in that they are introduced into the blood stream and are therefore in principle able to address cancer at any anatomic location in the body. Systemic therapy is often used in conjunction with other modalities that constitute local therapy (i. e., treatments whose efficacy is confined to the anatomic area where they are applied) for cancer such as radiation therapy, surgery or hyperthermia therapy. Traditional chemotherapeutic agents are cytotoxic by means of interfering with cell division (mitosis) but cancer cells vary widely in their susceptibility to these agents. To a large extent, chemotherapy can be thought of as a way to damage or stress cells, which may then lead to cell death if apoptosis is initiated. Many of the side effects of chemotherapy can be traced to damage to normal cells that divide rapidly and are thus sensitive to anti mitotic drugs: cells in the bone marrow, digestive tract and hair follicles. This results in the most common side effects of chemotherapy: myelosuppression (decreased production of blood cells, hence that also immunosuppression), mucositis (inflammation of the lining of the digestive tract), and alopecia (hair loss). Because of the effect on immune cells (especially lymphocytes), chemotherapy drugs often find use in a host of diseases that result from harmful overactivity of the immune system against self (so called autoimmunity). These include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, vasculitis and many others.

Эффективность

Эффективность химиотерапии зависит от типа рака и стадии заболевания. Общая эффективность варьируется от излечения некоторых видов рака, например, некоторых лейкемий, до неэффективности при других, таких как некоторые опухоли головного мозга, и до ненужности в третьих, например, при большинстве немеланомных раков кожи.

Дозировка

[Файл: График реакции на дозу химиотерапии.png|thumb|left|Зависимость между дозой и гибелью клеток под воздействием химиотерапевтических препаратов в нормальных и раковых клетках. При высоких дозах процент уничтоженных нормальных и раковых клеток оказывается очень похожим. Поэтому дозы подбираются таким образом, чтобы противоопухолевая активность превышала гибель нормальных клеток. В исследовании участвовали только девять пациентов. Когда химиотерапия была внедрена в 1950-х годах, формула BSA была принята в качестве официального стандарта для дозирования химиотерапии, поскольку не существовало лучшей альтернативы. Обоснованность этого метода расчета унифицированных доз подвергается сомнению, так как формула учитывает только вес и рост пациента. Всасывание и выведение лекарственного средства зависят от множества факторов, включая возраст, пол, метаболизм, состояние здоровья, функцию органов, взаимодействие с другими лекарствами, генетику и ожирение, которые существенно влияют на фактическую концентрацию препарата в кровотоке. В результате наблюдается высокая вариабельность системной концентрации химиотерапевтического препарата у пациентов, получающих дозы, рассчитанные по BSA, и эта вариабельность для многих препаратов может превышать десятикратную. Иными словами, если два человека получают одинаковую дозу препарата, рассчитанную на основе BSA, концентрация этого препарата в крови одного из них может быть в 10 раз выше или ниже, чем у другого. Например, в рандомизированном клиническом исследовании было установлено, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших 5-фторурацил (5-ФУ), не получали оптимальную терапевтическую дозу при дозировании по стандарту BSA – 68% получали недостаточную дозу, а 17% – избыточную. Из-за более высокой BSA врачи часто произвольно снижают дозу, предписанную формулой BSA, опасаясь передозировки. Онкологи уже сейчас индивидуализируют дозировку некоторых противораковых препаратов, основываясь на уровне их воздействия. Дозировка карбоплатина и бусульфана определяется на основании результатов анализов крови для расчета оптимальной дозы для каждого пациента. Для оптимизации дозы метотрексата, 5-ФУ, паклитаксела и доцетаксела также доступны простые анализы крови. Уровень альбумина в сыворотке крови непосредственно перед началом химиотерапии является независимым прогностическим фактором выживаемости при различных типах рака.

[[File:Chemotherapy dose response graph. png|thumb|left|Dose response relationship of cell killing by chemotherapeutic drugs on normal and cancer cells. At high doses the percentage of normal and cancer cells killed is very similar. For this reason, doses are chosen where anti tumour activity exceeds normal cell death. The study only included nine human subjects. When chemotherapy was introduced in the 1950s, the BSA formula was adopted as the official standard for chemotherapy dosing for lack of a better option. The validity of this method in calculating uniform doses has been questioned because the formula only takes into account the individual's weight and height. Drug absorption and clearance are influenced by multiple factors, including age, sex, metabolism, disease state, organ function, drug to drug interactions, genetics, and obesity, which have major impacts on the actual concentration of the drug in the person's bloodstream. As a result, there is high variability in the systemic chemotherapy drug concentration in people dosed by BSA, and this variability has been demonstrated to be more than ten fold for many drugs. In other words, if two people receive the same dose of a given drug based on BSA, the concentration of that drug in the bloodstream of one person may be 10 times higher or lower compared to that of the other person. For example, in a randomized clinical trial, investigators found 85% of metastatic colorectal cancer patients treated with 5 fluorouracil (5 FU) did not receive the optimal therapeutic dose when dosed by the BSA standard—68% were underdosed and 17% were overdosed. Because of their higher BSA, clinicians often arbitrarily reduce the dose prescribed by the BSA formula for fear of overdosing. Oncologists are already individualizing dosing of some cancer drugs based on exposure. Carboplatin and busulfan dosing rely upon results from blood tests to calculate the optimal dose for each person. Simple blood tests are also available for dose optimization of methotrexate, 5 FU, paclitaxel, and docetaxel. The serum albumin level immediately prior to chemotherapy administration is an independent prognostic predictor of survival in various cancer types.

Типы

[[Файл:ДНК, сшитая азотистым ипритом.png|thumb|left| Две ДНК-основы, сшитые азотистым ипритом. Различные азотистые иприты будут иметь различные химические группы (R). Азотистые иприты наиболее часто алкилируют азот N7 гуанина (как показано здесь), но могут алкилировать и другие атомы. ДНК состоит из двух цепей, и молекулы могут связываться дважды с одной цепью ДНК (внутрицепочечная сшивка) или один раз с обеими цепями (межцепочечная сшивка). Если клетка пытается реплицировать сшитую ДНК во время деления клетки или восстановить ее, цепи ДНК могут разорваться. Это приводит к программируемой гибели клеток, называемой апоптозом. Цисплатин и его производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотистые иприты включают мехлорэтамин, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид и бусульфан. Нитрозомочевины включают N-нитрозо-N-метилмочевину (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин и стрептозотоцин. Тетразины включают дакарбазин, митозоломид и темозоломид. Азиридины включают тиотепу, митомицин и диазиквон (AZQ). Цисплатин и его производные включают цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Они нарушают функцию клеток, образуя ковалентные связи с амино-, карбоксил-, сульфгидрильными и фосфатными группами в биологически важных молекулах. К неклассическим алкилирующим агентам относятся прокарбазин и гексаметилмеламин. Эти препараты оказывают свое действие, блокируя ферменты, необходимые для синтеза ДНК, или встраиваясь в ДНК или РНК. Ингибируя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, поскольку ДНК не может дублироваться. Кроме того, после неправильного включения молекул в ДНК может произойти повреждение ДНК и индуцироваться программируемая гибель клеток (апоптоз). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в определенной фазе клеточного цикла, в данном случае в фазе S (фазе синтеза ДНК). По этой причине при определенной дозе эффект достигает плато, и пропорциональное увеличение дозы не приводит к дальнейшей гибели клеток. Подтипами антиметаболитов являются антифолаты, флуоропиримидины, аналоги дезоксинуклеозидов и тиопурины. К флуоропиримидинам относятся флуороурацил и капецитабин. Флуороурацил является аналогом нуклеобазы, который метаболизируется в клетках с образованием по крайней мере двух активных продуктов: 5-фторуридинмонофосфата (FUMP) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-фосфата (fdUMP). FUMP включается в РНК, а fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазу; оба этих фактора приводят к гибели клеток. Аналоги дезоксинуклеозидов включают цитарабин, гемцитабин, децитабин, азацитидин, флударабин, неларабин, кладрибин, клофарабин и пентостатин. Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин. Микротрубочки – динамические структуры, то есть постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды винки и таксаны – две основные группы антимикротрубочных агентов, и хотя обе группы препаратов вызывают дисфункцию микротрубочек, их механизмы действия полностью противоположны: алкалоиды винки предотвращают сборку микротрубочек, в то время как таксаны предотвращают их разборку. Таким образом, они могут индуцировать митотическую катастрофу в раковых клетках. За этим следует остановка клеточного цикла, которая индуцирует программируемую гибель клеток (апоптоз). Алкалоиды винки получают из мадагаскарского барвинка, Catharanthus roseus, ранее известного как Vinca rosea. Они связываются с определенными участками на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные алкалоиды винки являются природными продуктами, которые включают винкристин и винбластин. После успеха этих препаратов были получены полусинтетические алкалоиды винки: винорельбин (используется при лечении немелкоклеточного рака легких), виндезин и винфлунин. Подофиллотоксин – это антинеопластический лигнан, получаемый в основном из американского майя (Podophyllum peltatum) и гималайского майя (Sinopodophyllum hexandrum). Он обладает антимикротрубочной активностью, и его механизм аналогичен механизму алкалоидов винки, поскольку они связываются с тубулином, ингибируя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для производства двух других препаратов с различными механизмами действия: этопозида и тенипозида.

[[File:Cross linked DNA by nitrogen mustard. png|thumb|left| Two DNA bases that are cross linked by a nitrogen mustard. Different nitrogen mustards will have different chemical groups (R). The nitrogen mustards most commonly alkylate the N7 nitrogen of guanine (as shown here) but other atoms can be alkylated. DNA is made of two strands and the molecules may either bind twice to one strand of DNA (intrastrand crosslink) or may bind once to both strands (interstrand crosslink). If the cell tries to replicate crosslinked DNA during cell division, or tries to repair it, the DNA strands can break. This leads to a form of programmed cell death called apoptosis. cisplatins and derivatives, and non classical alkylating agents. Nitrogen mustards include mechlorethamine, cyclophosphamide, melphalan, chlorambucil, ifosfamide and busulfan. Nitrosoureas include N Nitroso N methylurea (MNU), carmustine (BCNU), lomustine (CCNU) and semustine (MeCCNU), fotemustine and streptozotocin. Tetrazines include dacarbazine, mitozolomide and temozolomide. Aziridines include thiotepa, mytomycin and diaziquone (AZQ). Cisplatin and derivatives include cisplatin, carboplatin and oxaliplatin. They impair cell function by forming covalent bonds with the amino, carboxyl, sulfhydryl, and phosphate groups in biologically important molecules. Non classical alkylating agents include procarbazine and hexamethylmelamine. These drugs exert their effect by either blocking the enzymes required for DNA synthesis or becoming incorporated into DNA or RNA. By inhibiting the enzymes involved in DNA synthesis, they prevent mitosis because the DNA cannot duplicate itself. Also, after misincorporation of the molecules into DNA, DNA damage can occur and programmed cell death (apoptosis) is induced. Unlike alkylating agents, anti metabolites are cell cycle dependent. This means that they only work during a specific part of the cell cycle, in this case S phase (the DNA synthesis phase). For this reason, at a certain dose, the effect plateaus and proportionally no more cell death occurs with increased doses. Subtypes of the anti metabolites are the anti folates, fluoropyrimidines, deoxynucleoside analogues and thiopurines. The fluoropyrimidines include fluorouracil and capecitabine. Fluorouracil is a nucleobase analogue that is metabolised in cells to form at least two active products; 5 fluourouridine monophosphate (FUMP) and 5 fluoro 2' deoxyuridine 5' phosphate (fdUMP). FUMP becomes incorporated into RNA and fdUMP inhibits the enzyme thymidylate synthase; both of which lead to cell death. The deoxynucleoside analogues include cytarabine, gemcitabine, decitabine, azacitidine, fludarabine, nelarabine, cladribine, clofarabine, and pentostatin. The thiopurines include thioguanine and mercaptopurine. Microtubules are dynamic structures, which means that they are permanently in a state of assembly and disassembly. Vinca alkaloids and taxanes are the two main groups of anti microtubule agents, and although both of these groups of drugs cause microtubule dysfunction, their mechanisms of action are completely opposite: Vinca alkaloids prevent the assembly of microtubules, whereas taxanes prevent their disassembly. By doing so, they can induce mitotic catastrophe in the cancer cells. Following this, cell cycle arrest occurs, which induces programmed cell death (apoptosis). Vinca alkaloids are derived from the Madagascar periwinkle, Catharanthus roseus, formerly known as Vinca rosea. They bind to specific sites on tubulin, inhibiting the assembly of tubulin into microtubules. The original vinca alkaloids are natural products that include vincristine and vinblastine. Following the success of these drugs, semi synthetic vinca alkaloids were produced: vinorelbine (used in the treatment of non small cell lung cancer), vindesine, and vinflunine. Podophyllotoxin is an antineoplastic lignan obtained primarily from the American mayapple (Podophyllum peltatum) and Himalayan mayapple (Sinopodophyllum hexandrum). It has anti microtubule activity, and its mechanism is similar to that of vinca alkaloids in that they bind to tubulin, inhibiting microtubule formation. Podophyllotoxin is used to produce two other drugs with different mechanisms of action: etoposide and teniposide.

Цитотоксические антибиотики

Цитотоксические антибиотики – это разнообразная группа препаратов с различными механизмами действия. Общим для них в показаниях к химиотерапии является нарушение деления клеток. Наиболее важными подгруппами являются антрациклины и блеомицины; другие известные примеры включают митомицин С и актиномицин. Доксорубицин и даунорубицин были первыми среди антрациклинов и были получены из бактерии Streptomyces peucetius. Производными этих соединений являются эпирубицин и идарубицин. К другим клинически применяемым препаратам группы антрациклинов относятся пирарубицин, акларубицин и митоксантрон. Механизмы действия антрациклинов включают интеркаляцию ДНК (внедрение молекул между двумя цепями ДНК), образование высокореактивных свободных радикалов, повреждающих внутриклеточные молекулы, и ингибирование топоизомеразы. Актиномицин – это сложное вещество, которое интеркалирует ДНК и препятствует синтезу РНК. Блеомицин, гликопептид, выделенный из Streptomyces verticillus, также интеркалирует ДНК, но образует свободные радикалы, повреждающие ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла, подвергается химическому восстановлению и реагирует с кислородом.

Доставка

Две девочки с острым лимфобластным лейкозом получают химиотерапию. У девочки слева в шее установлен центральный венозный катетер. У девочки справа – периферический венозный катетер. Шина стабилизирует руку во время введения иглы. В правом верхнем углу видно внутривенное введение противоопухолевого препарата. Большинство химиотерапевтических препаратов вводятся внутривенно, хотя некоторые могут применяться и перорально (например, мелфалан, бусульфан, капецитабин). Согласно недавнему (2016 г.) систематическому обзору, пероральная терапия создает дополнительные трудности для пациентов и медицинского персонала в поддержании приверженности к плану лечения. Существует множество методов внутривенного введения лекарств, известных как устройства для сосудистого доступа. К ним относятся крылатый инфузионный катетер, периферический венозный катетер, средний катетер, периферически вводимый центральный катетер (PICC), центральный венозный катетер и имплантируемый порт. Эти устройства имеют различное применение в зависимости от продолжительности химиотерапии, способа введения и типов химиотерапевтических агентов. Изолированная перфузия конечности (часто используется при меланоме) или изолированная инфузия химиотерапии в печень или легкие применяются для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов – доставить очень высокую дозу химиотерапии непосредственно к опухоли, не вызывая значительного системного повреждения. Эти методы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но по определению не являются системными и, следовательно, не лечат распространенные метастазы или микрометастазы. Местная химиотерапия, такая как 5-фторурацил, используется для лечения некоторых случаев немеланомного рака кожи. При вовлечении в процесс центральной нервной системы или при менингеальном заболевании может быть назначена интратекальная химиотерапия. При очень тяжелой миелосупрессии, которая возникает при некоторых схемах лечения, почти все стволовые клетки костного мозга (клетки, производящие белые и красные кровяные клетки) разрушаются, что требует аллогенной или аутологичной трансплантации клеток костного мозга. (При аутологичной ТККМ клетки извлекаются у пациента до начала лечения, размножаются и затем повторно вводятся; при аллогенной ТККМ источником является донор.) Однако у некоторых людей все равно развиваются заболевания из-за этого вмешательства в костный мозг. Хотя пациентам, получающим химиотерапию, рекомендуется мыть руки, избегать больных людей и принимать другие меры для снижения риска инфекций, около 85% инфекций вызваны естественными микроорганизмами в собственном желудочно-кишечном тракте (включая ротовую полость) и на коже человека. Это может проявляться в виде системных инфекций, таких как сепсис, или локализованных высыпаний, таких как простой герпес, опоясывающий лишай или другие представители семейства Herpesviridae. Риск заболевания и смерти можно снизить, принимая обычные антибиотики, такие как хинолоны или триметоприм/сульфаметоксазол, до появления лихорадки или признаков инфекции. Хинолоны демонстрируют эффективную профилактику, особенно при гематологических злокачественных новообразованиях. Трилациклиб – ингибитор циклинзависимой киназы 4/6, одобренный для профилактики миелосупрессии, вызванной химиотерапией. Препарат вводят перед химиотерапией для защиты функции костного мозга.

thumb|Two girls with acute lymphoblastic leukemia receiving chemotherapy. The girl on the left has a central venous catheter inserted in her neck. The girl on the right has a peripheral venous catheter. The arm board stabilizes the arm during needle insertion. Anti cancer IV drip is seen at top right. Most chemotherapy is delivered intravenously, although a number of agents can be administered orally (e. g., melphalan, busulfan, capecitabine). According to a recent (2016) systematic review, oral therapies present additional challenges for patients and care teams to maintain and support adherence to treatment plans. There are many intravenous methods of drug delivery, known as vascular access devices. These include the winged infusion device, peripheral venous catheter, midline catheter, peripherally inserted central catheter (PICC), central venous catheter and implantable port. The devices have different applications regarding duration of chemotherapy treatment, method of delivery and types of chemotherapeutic agent. Isolated limb perfusion (often used in melanoma), or isolated infusion of chemotherapy into the liver or the lung have been used to treat some tumors. The main purpose of these approaches is to deliver a very high dose of chemotherapy to tumor sites without causing overwhelming systemic damage. These approaches can help control solitary or limited metastases, but they are by definition not systemic, and, therefore, do not treat distributed metastases or micrometastases. Topical chemotherapies, such as 5 fluorouracil, are used to treat some cases of non melanoma skin cancer. If the cancer has central nervous system involvement, or with meningeal disease, intrathecal chemotherapy may be administered. In very severe myelosuppression, which occurs in some regimens, almost all the bone marrow stem cells (cells that produce white and red blood cells) are destroyed, meaning allogenic or autologous bone marrow cell transplants are necessary. (In autologous BMTs, cells are removed from the person before the treatment, multiplied and then re injected afterward; in allogenic BMTs, the source is a donor.) However, some people still develop diseases because of this interference with bone marrow. Although people receiving chemotherapy are encouraged to wash their hands, avoid sick people, and take other infection reducing steps, about 85% of infections are due to naturally occurring microorganisms in the person's own gastrointestinal tract (including oral cavity) and skin. This may manifest as systemic infections, such as sepsis, or as localized outbreaks, such as Herpes simplex, shingles, or other members of the Herpesviridea. The risk of illness and death can be reduced by taking common antibiotics such as quinolones or trimethoprim/sulfamethoxazole before any fever or sign of infection appears. Quinolones show effective prophylaxis mainly with hematological cancer. Trilaciclib is an inhibitor of cyclin dependent kinase 4/6 approved for the prevention of myelosuppression caused by chemotherapy. The drug is given before chemotherapy to protect bone marrow function.

Нейтропенический энтероколит

Из-за подавления иммунной системы нейтропенический энтероколит (тифлит) является "жизненно опасным желудочно-кишечным осложнением химиотерапии". Тифлит – это кишечная инфекция, которая может проявляться такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, лихорадка, озноб, боль и болезненность в животе. Тифлит – это неотложное состояние, требующее немедленного вмешательства. Прогноз крайне неблагоприятный, и без своевременной диагностики и агрессивного лечения состояние часто бывает смертельным. Успешное лечение зависит от ранней диагностики, основанной на высокой степени подозрения, и использования компьютерной томографии. Неосложненные случаи обычно лечатся консервативно, а в некоторых случаях может потребоваться плановая правосторонняя гемиколектомия для предотвращения рецидива. Недоедание и обезвоживание могут развиться, если пациент недостаточно ест или пьет, или при частой рвоте из-за повреждения желудочно-кишечного тракта. Это может привести к быстрой потере веса или, реже, к увеличению веса, если человек переедает в попытке облегчить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано некоторыми стероидными препаратами. Эти побочные эффекты часто можно уменьшить или устранить с помощью противорвотных препаратов. Имеющиеся данные с низкой степенью достоверности позволяют предположить, что пробиотики могут оказывать профилактическое и лечебное действие при диарее, связанной с химиотерапией, как самостоятельной, так и в сочетании с лучевой терапией. Однако необходимо сохранять высокую степень настороженности, поскольку диарея и вздутие живота также могут быть симптомами тифлита – очень серьезного и потенциально смертельного неотложного состояния, требующего немедленного лечения.

Анемия

Анемия может быть комплексным последствием, вызванным миелосупрессивной химиотерапией, а также возможными причинами, связанными с раком, такими как кровотечения, разрушение клеток крови (гемолиз), наследственные заболевания, нарушение функции почек, дефицит питательных веществ или анемия хронических заболеваний. Методы лечения анемии включают гормоны для стимуляции кроветворения (эритропоэтин), препараты железа и переливание крови. Миелосупрессивная терапия может вызывать склонность к кровотечениям, что приводит к анемии. Лекарственные препараты, уничтожающие быстро делящиеся клетки или клетки крови, могут снижать количество тромбоцитов, что может приводить к образованию синяков и кровотечениям. Крайне низкий уровень тромбоцитов может быть временно повышен с помощью переливания тромбоцитарной массы, и разрабатываются новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. В некоторых случаях химиотерапию откладывают, чтобы дать возможность восстановиться уровню тромбоцитов. Усталость может быть следствием рака или его лечения и может сохраняться в течение месяцев или лет после завершения лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, хирургическим вмешательством, лучевой терапией, первичным и метастатическим заболеванием или дефицитом питательных веществ. Аэробные упражнения показали свою эффективность в снижении усталости у пациентов с солидными опухолями.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота – два из наиболее опасаемых побочных эффектов лечения рака для пациентов и их семей. В 1983 году Coates и соавторы обнаружили, что пациенты, получающие химиотерапию, оценивали тошноту и рвоту как первый и второй по степени тяжести побочные эффекты соответственно. До 20% пациентов, получавших сильноэметогенные препараты в ту эпоху, откладывали или даже отказывались от потенциально излечивающего лечения. Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией (CINV), часто возникают при многих видах лечения и некоторых формах рака. С 1990-х годов было разработано и внедрено несколько новых классов противорвотных препаратов, которые стали почти универсальным стандартом в схемах химиотерапии, помогая эффективно контролировать эти симптомы у многих пациентов. Эффективное купирование этих неприятных и иногда изнуряющих симптомов повышает качество жизни пациента и обеспечивает более эффективные циклы лечения за счет меньшего количества перерывов в терапии, лучшей переносимости и общего состояния здоровья.

Вторичный новообразование

После успешной химиотерапии или лучевой терапии может развиться вторичная неоплазия. Наиболее распространенной вторичной неоплазией является вторичный острый миелоидный лейкоз, который развивается главным образом после лечения алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы. Выжившие после детского рака более чем в 13 раз чаще сталкиваются с развитием вторичной неоплазии в течение 30 лет после лечения, чем население в целом. Не весь этот рост заболеваемости можно объяснить химиотерапией.

Бесплодие

Некоторые виды химиотерапии обладают гонадотоксичностью и могут вызывать бесплодие. К химиотерапии с высоким риском относятся прокарбазин и другие алкилирующие препараты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мельфалан, хлорамбуцил и хлорметин. Эта потеря не обязательно является прямым следствием химиотерапевтических средств, но может быть обусловлена повышенной скоростью начала роста для замещения поврежденных развивающихся фолликулов. Поскольку более половины онкологических пациентов – пожилые люди, этот побочный эффект актуален лишь для меньшинства пациентов. Исследование, проведенное во Франции в период с 1999 по 2011 год, показало, что замораживание эмбрионов перед введением гонадотоксичных препаратов женщинам приводило к задержке лечения в 34% случаев и к живорождению в 27% случаев среди выживших пациенток, желавших забеременеть, при периоде наблюдения от 1 до 13 лет. К потенциальным защитным или смягчающим средствам относятся аналоги ГнРГ, в отношении которых ряд исследований продемонстрировали защитный эффект in vivo у людей, однако некоторые исследования не выявили такого эффекта. Сфингозин-1-фосфат (S1P) показал схожий эффект, но его механизм ингибирования апоптотического пути сфингомиелина также может нарушать апоптотическое действие химиотерапевтических препаратов. В исследовании, проведенном с пациентами, получавшими циклофосфамид в качестве кондиционирующего режима перед трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток при тяжелой апластической анемии, было установлено, что восстановление функции яичников произошло у всех женщин моложе 26 лет на момент трансплантации, но лишь у пяти из 16 женщин старше 26 лет.

Терратогенность

Химиотерапия обладает тератогенным действием во время беременности, особенно в первом триместре, настолько, что аборт обычно рекомендуется при обнаружении беременности в этот период на фоне химиотерапии. Воздействие во втором и третьем триместрах обычно не повышает тератогенный риск и не оказывает существенного негативного влияния на когнитивное развитие, но может увеличить риск различных осложнений беременности и миелосупрессии плода. К химиотерапевтическим препаратам, связанным с CIPN (химиотерапевтической индуцированной периферической нейропатией), относятся талидомид, эпотилоны, алкалоиды винки, таксаны, ингибиторы протеасом и препараты на основе платины. Развитие и степень выраженности CIPN определяются выбором препарата, продолжительностью применения, общей дозой и наличием у пациента периферической нейропатии. Хотя симптомы преимущественно сенсорные, в некоторых случаях могут поражаться двигательные нервы и автономная нервная система. CIPN часто возникает после первой дозы химиотерапии и усиливается по мере продолжения лечения, однако эта прогрессия обычно замедляется после завершения терапии. Препараты на основе платины являются исключением: при их применении чувствительность может продолжать снижаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. В некоторых случаях CIPN оказывается необратимой.

Когнитивные нарушения

Некоторые пациенты, проходящие химиотерапию, сообщают об усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность к концентрации внимания; это состояние иногда называют постхимиотерапевтической когнитивной дисфункцией, а в популярных и социальных сетях – "химическим мозгом".

Синдром лизиса опухоли

У некоторых людей, страдающих особенно крупными опухолями и раками с высоким количеством лейкоцитов, такими как лимфомы, тератомы и некоторые лейкемии, развивается синдром лизиса опухоли. Быстрое разрушение раковых клеток вызывает высвобождение химических веществ изнутри клеток. Впоследствии в крови обнаруживаются высокие уровни мочевой кислоты, калия и фосфатов. Высокие уровни фосфатов индуцируют вторичный гипопаратиреоз, приводящий к снижению уровня кальция в крови. Это может вызвать повреждение почек, а высокий уровень калия – сердечную аритмию. Хотя существует профилактика, и она часто назначается пациентам с большими опухолями, это опасный побочный эффект, который при отсутствии лечения может привести к летальному исходу. Гепатотоксичность (повреждение печени) может быть вызвана многими цитотоксическими препаратами. Восприимчивость человека к повреждению печени может изменяться под влиянием других факторов, таких как сам рак, вирусный гепатит, иммуносупрессия и дефицит питательных веществ. Повреждение печени может проявляться в виде повреждения клеток печени, гепатосинусоидального синдрома (обструкции вен в печени), холестаза (нарушения оттока желчи из печени в кишечник) и фиброза печени. Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвана синдромом лизиса опухоли, а также прямым воздействием выведения лекарственных средств почками. Различные препараты оказывают воздействие на разные части почек, и токсичность может быть бессимптомной (выявляться только при анализах крови или мочи) или приводить к острому повреждению почек. Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) – распространенный побочный эффект препаратов на основе платины, который может вызывать такие симптомы, как головокружение и вертиго. У детей, получающих аналоги платины, повышен риск развития потери слуха.

Другие побочные эффекты

Менее распространенные побочные эффекты включают покраснение кожи (эритем), сухость кожи, повреждение ногтей, сухость во рту (ксеростомия), задержку жидкости и сексуальную дисфункцию. Некоторые лекарственные препараты могут вызывать аллергические или псевдоаллергические реакции. Определенные химиотерапевтические средства связаны с токсичностью для конкретных органов, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, доксорубицин), интерстициальные заболевания легких (например, блеомицин) и иногда вторичные новообразования (например, терапия MOPP при лимфоме Ходжкина). Синдром «рука-нога» – еще один побочный эффект цитотоксической химиотерапии. Проблемы с питанием часто встречаются у пациентов с раком как на момент постановки диагноза, так и во время химиотерапии. Исследования показывают, что у детей и подростков, получающих лечение от рака, парентеральное питание может способствовать увеличению веса и повышению потребления калорий и белка по сравнению с энтеральным питанием.

Ограничения

Химиотерапия не всегда эффективна, и даже когда она полезна, она может не полностью уничтожить рак. Люди часто не осознают её ограничения. В одном исследовании пациентов с недавно диагностированным неизлечимым раком IV стадии, более двух третей пациентов с раком легких и более четырех пятых пациентов с колоректальным раком по-прежнему верили, что химиотерапия, вероятно, вылечит их. Гематоэнцефалический барьер представляет собой препятствие для доставки химиотерапии в мозг, поскольку мозг имеет развитую систему защиты от вредных веществ. Транспортеры лекарств могут выкачивать препараты из мозга и клеток кровеносных сосудов мозга в спинномозговую жидкость и кровоток. Эти транспортеры выводят большинство химиотерапевтических средств, что снижает их эффективность при лечении опухолей мозга. Только небольшие липофильные алкилирующие агенты, такие как ломустин или темозоломид, способны преодолевать этот барьер. Кровеносные сосуды в опухолях значительно отличаются от сосудов в нормальных тканях. По мере роста опухоли, клетки, расположенные дальше от кровеносных сосудов, испытывают дефицит кислорода (гипоксию). В ответ на это они посылают сигналы для роста новых сосудов. Новообразованная опухолевая сосудистая сеть сформирована плохо и не обеспечивает адекватного кровоснабжения всех областей опухоли. Это создает проблемы с доставкой лекарств, поскольку многие препараты достигают опухоли через систему кровообращения.

Сопротивление

Резистентность является основной причиной неудачи лечения химиотерапевтическими препаратами. Существует несколько возможных причин резистентности раковых клеток, одна из которых – наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно выводят химиотерапевтические препараты из клетки наружу. Раковые клетки производят большое количество этих насосов, известных как P-гликопротеин, для защиты от химиотерапевтических средств. В настоящее время проводятся исследования P-гликопротеина и других подобных насосов эффлюкса химиотерапевтических препаратов. Препараты, ингибирующие функцию P-гликопротеина, находятся в стадии разработки, однако их разработка затруднена из-за токсичности и взаимодействий с противораковыми препаратами. Другим механизмом резистентности является амплификация генов – процесс, при котором раковые клетки производят множество копий гена. Это нейтрализует эффект препаратов, снижающих экспрессию генов, участвующих в репликации. При увеличении числа копий гена препарат не может полностью подавить его экспрессию, и клетка восстанавливает способность к пролиферации. Раковые клетки также могут вызывать нарушения в клеточных путях апоптоза (программируемой клеточной смерти). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивают раковые клетки именно таким образом, дефектный апоптоз обеспечивает выживание этих клеток и, следовательно, резистентность. Многие химиотерапевтические препараты также вызывают повреждение ДНК, которое может быть восстановлено ферментами, осуществляющими репарацию ДНК. Повышение экспрессии этих генов может нейтрализовать повреждение ДНК и предотвратить индукцию апоптоза. Могут возникать мутации в генах, кодирующих белки-мишени для лекарственных препаратов, например, тубулин, что препятствует связыванию препаратов с белком и приводит к резистентности к этим препаратам. Препараты, используемые в химиотерапии, могут вызывать клеточный стресс, который способен убить раковую клетку; однако, при определенных условиях клеточный стресс может индуцировать изменения в экспрессии генов, обеспечивающие резистентность к нескольким типам препаратов. При раке легких фактор транскрипции NFκB предположительно играет роль в развитии резистентности к химиотерапии посредством воспалительных путей.

Resistance is a major cause of treatment failure in chemotherapeutic drugs. There are a few possible causes of resistance in cancer, one of which is the presence of small pumps on the surface of cancer cells that actively move chemotherapy from inside the cell to the outside. Cancer cells produce high amounts of these pumps, known as p glycoprotein, in order to protect themselves from chemotherapeutics. Research on p glycoprotein and other such chemotherapy efflux pumps is currently ongoing. Medications to inhibit the function of p glycoprotein are undergoing investigation, but due to toxicities and interactions with anti cancer drugs their development has been difficult. Another mechanism of resistance is gene amplification, a process in which multiple copies of a gene are produced by cancer cells. This overcomes the effect of drugs that reduce the expression of genes involved in replication. With more copies of the gene, the drug can not prevent all expression of the gene and therefore the cell can restore its proliferative ability. Cancer cells can also cause defects in the cellular pathways of apoptosis (programmed cell death). As most chemotherapy drugs kill cancer cells in this manner, defective apoptosis allows survival of these cells, making them resistant. Many chemotherapy drugs also cause DNA damage, which can be repaired by enzymes in the cell that carry out DNA repair. Upregulation of these genes can overcome the DNA damage and prevent the induction of apoptosis. Mutations in genes that produce drug target proteins, such as tubulin, can occur which prevent the drugs from binding to the protein, leading to resistance to these types of drugs. Drugs used in chemotherapy can induce cell stress, which can kill a cancer cell; however, under certain conditions, cells stress can induce changes in gene expression that enables resistance to several types of drugs. In lung cancer, the transcription factor NFκB is thought to play a role in resistance to chemotherapy, via inflammatory pathways.

Цитотоксические препараты и целевые методы лечения

Целевые терапии — относительно новый класс противораковых препаратов, способных преодолеть многие проблемы, связанные с использованием цитотоксиков. Они делятся на две группы: малые молекулы и антитела. Выраженная токсичность, наблюдаемая при применении цитотоксиков, обусловлена отсутствием клеточной специфичности препаратов. Они уничтожают любую быстро делящуюся клетку, будь то опухолевая или нормальная. Целевые терапии разработаны для воздействия на клеточные белки или процессы, используемые раковыми клетками. Это позволяет достичь высокой концентрации препарата в раковых тканях, при относительно низкой дозе для других тканей. Хотя побочные эффекты часто менее выражены, чем при использовании цитотоксической химиотерапии, угрожающие жизни осложнения все же возможны. Изначально предполагалось, что целевые препараты будут селективно воздействовать только на один белок. Однако сейчас известно, что препарат часто может связываться с целым рядом белковых мишеней. Примером мишени для целевой терапии является белок BCR-ABL1, продукт хромосомы Филадельфии – генетического дефекта, часто встречающегося при хроническом миелолейкозе и у некоторых пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Этот белок обладает ферментативной активностью, которую можно ингибировать имитинибом – препаратом, относящимся к малым молекулам.

Механизм действия

Это четыре фазы клеточного цикла. G1 – начальная фаза роста. S – фаза, в которой синтезируется ДНК. G2 – вторая фаза роста в подготовке к делению клеток. M – митоз; где клетка делится, чтобы произвести две дочерние клетки, которые продолжают клеточный цикл. Рак – это неконтролируемый рост клеток, сопровождающийся злокачественным поведением: инвазией и метастазированием (среди других признаков). Он вызван взаимодействием генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Эти факторы приводят к накоплению генетических мутаций в онкогенах (генах, контролирующих скорость роста клеток) и генах-супрессорах опухолей (генах, которые помогают предотвратить рак), что наделяет раковые клетки их злокачественными характеристиками, такими как неконтролируемый рост. В широком смысле, большинство химиотерапевтических препаратов действуют, нарушая митоз (деление клеток), эффективно воздействуя на быстро делящиеся клетки. Поскольку эти препараты повреждают клетки, они называются цитотоксическими. Они предотвращают митоз различными механизмами, включая повреждение ДНК и ингибирование клеточных механизмов, участвующих в делении клеток. Одна из теорий, объясняющих, почему эти препараты убивают раковые клетки, заключается в том, что они индуцируют запрограммированную форму гибели клеток, известную как апоптоз. Поскольку химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокими темпами роста (такие как острая миелогенная лейкемия и агрессивные лимфомы, включая болезнь Ходжкина) более чувствительны к химиотерапии, поскольку большая часть целевых клеток находится в процессе деления в любой момент времени. Злокачественные новообразования с более медленными темпами роста, такие как индолентные лимфомы, как правило, реагируют на химиотерапию гораздо скромнее. Гетерогенные опухоли также могут проявлять различную чувствительность к химиотерапевтическим препаратам в зависимости от субклональных популяций внутри опухоли. Клетки иммунной системы также вносят важный вклад в противоопухолевый эффект химиотерапии. Например, химиотерапевтические препараты оксалиплатин и циклофосфамид могут вызывать гибель опухолевых клеток таким образом, который обнаруживается иммунной системой (так называемая иммуногенная гибель клеток), что мобилизует иммунные клетки с противоопухолевыми функциями. Химиотерапевтические препараты, вызывающие иммуногенную гибель опухолевых клеток, могут сделать нечувствительные к лечению опухоли восприимчивыми к иммунной контрольной терапии.

thumb|The four phases of the cell cycle. G1 – the initial growth phase. S – the phase in which DNA is synthesised. G2 – the second growth phase in preparation for cell division. M – mitosis; where the cell divides to produce two daughter cells that continue the cell cycle. Cancer is the uncontrolled growth of cells coupled with malignant behaviour: invasion and metastasis (among other features). It is caused by the interaction between genetic susceptibility and environmental factors. These factors lead to accumulations of genetic mutations in oncogenes (genes that control the growth rate of cells) and tumor suppressor genes (genes that help to prevent cancer), which gives cancer cells their malignant characteristics, such as uncontrolled growth. In the broad sense, most chemotherapeutic drugs work by impairing mitosis (cell division), effectively targeting fast dividing cells. As these drugs cause damage to cells, they are termed cytotoxic. They prevent mitosis by various mechanisms including damaging DNA and inhibition of the cellular machinery involved in cell division. One theory as to why these drugs kill cancer cells is that they induce a programmed form of cell death known as apoptosis. As chemotherapy affects cell division, tumors with high growth rates (such as acute myelogenous leukemia and the aggressive lymphomas, including Hodgkin's disease) are more sensitive to chemotherapy, as a larger proportion of the targeted cells are undergoing cell division at any time. Malignancies with slower growth rates, such as indolent lymphomas, tend to respond to chemotherapy much more modestly. Heterogeneic tumours may also display varying sensitivities to chemotherapy agents, depending on the subclonal populations within the tumor. Cells from the immune system also make crucial contributions to the antitumor effects of chemotherapy. For example, the chemotherapeutic drugs oxaliplatin and cyclophosphamide can cause tumor cells to die in a way that is detectable by the immune system (called immunogenic cell death), which mobilizes immune cells with antitumor functions. Chemotherapeutic drugs that cause cancer immunogenic tumor cell death can make unresponsive tumors sensitive to immune checkpoint therapy.

Другие применения

Некоторые химиотерапевтические препараты используются при заболеваниях, отличных от рака, например, при аутоиммунных расстройствах, в то время как в других случаях применяются дозы, сопоставимые с дозами, используемыми для лечения рака. Метотрексат применяется для лечения ревматоидного артрита (РА), псориаза, анкилозирующего спондилита и рассеянного склероза. Циклофосфамид иногда используется для лечения волчаночного нефрита – частого симптома системной красной волчанки. Дексаметазон в сочетании с бортезомибом или мелфаланом обычно применяется для лечения AL-амилоидоза. В последнее время бортезомиб в комбинации с циклофосфамидом и дексаметазоном также продемонстрировал многообещающие результаты в лечении AL-амилоидоза. Другие препараты, используемые для лечения миеломы, такие как леналидомид, показали перспективность в лечении AL-амилоидоза. Химиотерапевтические препараты также используются в схемах подготовки перед трансплантацией костного мозга (трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток). Схемы подготовки применяются для подавления иммунной системы реципиента, чтобы обеспечить приживление трансплантата. Циклофосфамид – распространенный цитотоксический препарат, используемый в этом качестве, и часто применяется в сочетании с облучением всего тела. Химиотерапевтические препараты могут использоваться в высоких дозах для необратимого удаления клеток костного мозга реципиента (миелоабляционная подготовка) или в более низких дозах, предотвращающих необратимую потерю костного мозга (немиелоабляционная подготовка и подготовка с пониженной интенсивностью). При применении в неонкологической практике лечение по-прежнему называется "химиотерапией" и часто проводится в тех же лечебных центрах, что и для пациентов с раком.

Профессиональное воздействие и безопасное обращение с ним

В 1970-х годах антинеопластические (химиотерапевтические) препараты были признаны опасными, и с тех пор Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (ASHP) ввело понятие "опасные лекарственные средства" после публикации в 1983 году рекомендации по обращению с ними. Внедрение федеральных нормативных актов последовало за публикацией Управлением по охране труда и гигиене труда США (OSHA) своих руководств в 1986 году, которые затем были обновлены в 1996, 1999 и, наиболее недавно, в 2006 году. Национальный институт охраны труда и гигиены труда (NIOSH) с тех пор проводит оценку воздействия этих препаратов на рабочих местах. Профессиональное воздействие антинеопластических препаратов связывают с различными последствиями для здоровья, включая бесплодие и потенциальные канцерогенные эффекты. NIOSH опубликовал несколько случаев, в том числе случай диагностики у фармацевта-женщины папиллярной переходноклеточной карциномы. За 12 лет до постановки диагноза она проработала 20 месяцев в больнице, где отвечала за приготовление большого количества антинеопластических препаратов. У фармацевта не было других факторов риска развития рака, поэтому ее заболевание связали с воздействием антинеопластических препаратов, хотя причинно-следственная связь в литературе не установлена. Другой случай произошел, когда неисправность в шкафах биологической безопасности предположительно привела к воздействию антинеопластических препаратов на медицинский персонал. Исследования выявили наличие генотоксичных биомаркеров через два и девять месяцев после этого воздействия.

Пути воздействия

Антинеопластические препараты обычно вводятся внутривенно, внутримышечно, интратекально или подкожно. В большинстве случаев, перед введением препарата пациенту, требуется его подготовка и обработка несколькими сотрудниками. Любой сотрудник, участвующий в обработке, приготовлении или введении препаратов, а также в очистке предметов, контактировавших с противоопухолевыми препаратами, потенциально подвергается воздействию опасных лекарственных средств. Медицинские работники подвергаются воздействию препаратов в различных ситуациях, например, при приготовлении и обработке противоопухолевых препаратов фармацевтами и техниками-фармацевтами, а также при введении препаратов пациентам медсестрами и врачами. Кроме того, риск воздействия существует и у тех, кто отвечает за утилизацию противоопухолевых препаратов в медицинских учреждениях. Считается, что основным путем воздействия является кожный контакт, поскольку значительное количество противоопухолевых агентов было обнаружено в перчатках, используемых медицинскими работниками при приготовлении, обработке и введении препаратов. Другим важным путем воздействия является ингаляция паров препаратов. Многочисленные исследования изучали ингаляционный путь воздействия, и хотя отбор проб воздуха не выявил опасных уровней, он все же остается потенциальным. Попадание препарата в организм через рот при контакте рук с ротовой полостью – менее вероятный путь воздействия по сравнению с другими, благодаря строгим гигиеническим стандартам, соблюдаемым в медицинских учреждениях. Тем не менее, это все еще потенциальный путь, особенно на рабочем месте вне стен медицинского учреждения. Воздействие этих опасных препаратов также возможно при случайных уколах иглой. Исследования в этой области показали, что профессиональное воздействие можно установить, анализируя данные, полученные при исследовании нескольких образцов мочи медицинских работников.

Опасности

Опасные лекарственные препараты подвергают медицинских работников серьезному риску для здоровья. Многочисленные исследования демонстрируют, что противоопухолевые препараты могут оказывать разнообразное негативное воздействие на репродуктивную систему, включая потерю беременности, врожденные дефекты и бесплодие. Медицинские работники, часто подвергающиеся воздействию противоопухолевых препаратов, сталкиваются с повышенным риском неблагоприятных исходов для репродуктивной функции, таких как выкидыши, мертворождения и врожденные аномалии развития. Более того, исследования выявили связь между воздействием этих препаратов и нарушениями менструального цикла. Противоопухолевые препараты также могут повышать риск развития когнитивных нарушений у детей медицинских работников, подвергшихся воздействию этих опасных веществ. Кроме того, эти препараты обладают канцерогенным потенциалом. На протяжении последних пяти десятилетий многочисленные исследования подтверждают канцерогенное воздействие противоопухолевых препаратов. В частности, исследования установили связь между алкилирующими агентами и развитием лейкемии у людей. Также сообщалось о повышенном риске рака молочной железы, немеланомного рака кожи и рака прямой кишки среди медсестер, подвергающихся воздействию этих препаратов. Другие исследования указывают на потенциальный генотоксический эффект противоопухолевых препаратов на работников системы здравоохранения.

Подготовка

НИОШ рекомендует использовать вентилируемый шкаф, разработанный для снижения воздействия на работников. Также рекомендуется проводить обучение всего персонала, использовать шкафы, выполнять первоначальную оценку методики программы безопасности, а также надевать защитные перчатки и халаты при открытии упаковки лекарственных препаратов, работе с флаконами или маркировке. При использовании средств индивидуальной защиты необходимо осматривать перчатки на предмет физических дефектов перед каждым использованием и всегда надевать двойные перчатки и защитные халаты. Медицинским работникам также необходимо мыть руки с мылом и водой до и после работы с противоопухолевыми препаратами, менять перчатки каждые 30 минут или при повреждении, и немедленно выбрасывать их в контейнер для отходов химиотерапии. Следует использовать одноразовые халаты из полипропилена с полиэтиленовым покрытием. Надевая халат, необходимо убедиться, что он застегнут и имеет длинные рукава. После приготовления готовый продукт следует полностью герметично упаковать в пластиковый пакет. Медицинский работник также должен протирать все контейнеры для отходов внутри вентилируемого шкафа перед их извлечением. В заключение, работники должны снять все средства индивидуальной защиты и поместить их в пакет для утилизации внутри вентилируемого шкафа.

Обучение сотрудников

Все работники медицинских учреждений, чья работа связана с воздействием опасных лекарственных средств, должны пройти обучение. Обучение должно охватывать персонал, занимающийся доставкой и приемом препаратов, уборщиков, фармацевтов, ассистентов, а также всех, кто участвует в транспортировке и хранении противоопухолевых препаратов. Эти сотрудники должны получать информацию и проходить обучение, чтобы быть осведомленными об опасностях, связанных с лекарствами, присутствующими в их рабочих зонах. Их следует информировать и обучать операциям и процедурам в их рабочих зонах, где они могут столкнуться с опасностями, различным методам обнаружения опасных лекарственных средств и способам их распространения, а также о физических и медицинских рисках, связанных с этими препаратами, включая их репродуктивную и канцерогенную опасность. Кроме того, их следует информировать и обучать мерам предосторожности и защиты от этих опасностей. Эта информация должна предоставляться при первом контакте медицинских работников с препаратами, то есть при начале работы в зоне, где используются опасные лекарства. Помимо этого, обучение необходимо проводить при появлении новых опасностей, а также при введении новых лекарственных средств, процедур или оборудования.

Контроль за разливами

В случае разлива противоопухолевых препаратов должна быть разработана письменная инструкция. В инструкции необходимо предусмотреть возможность разливов разного объема, а также процедуру и средства индивидуальной защиты, требуемые для каждого объема. Крупные разливы должен устранять обученный сотрудник и всегда утилизировать все материалы для очистки в контейнер для химических отходов в соответствии с нормами EPA, а не в желтый контейнер для отходов химиотерапии.

Контроль за работой

Должна быть разработана программа медицинского наблюдения. В случае контакта с веществом, врачи-профессионалы в области охраны труда должны собрать подробный анамнез и провести тщательный физикальный осмотр. Им следует исследовать мочу работника, потенциально подвергшегося воздействию, с помощью экспресс-теста мочи или микроскопического исследования, прежде всего для выявления крови, поскольку известно, что некоторые противоопухолевые препараты могут вызывать повреждение мочевого пузыря.

История

Сидни Фарбер сделал новаторский вклад в химиотерапию. Джейн С. Райт стала первопроходцем в применении препарата метотрексата для лечения рака молочной железы и рака кожи. Первое использование лекарственных средств с малыми молекулами для лечения рака относится к началу XX века, хотя конкретные химические вещества, которые использовались изначально, не были предназначены для этой цели. Горчичный газ применялся как химическое оружие во время Первой мировой войны и был обнаружен как мощный ингибитор гематопоэза (кроветворения). Похожая группа соединений, известных как азотистые горчицы, изучалась более подробно во время Второй мировой войны в Йельской медицинской школе. Исходили из предположения, что вещество, повреждающее быстро делящиеся белые кровяные клетки, может оказать аналогичное воздействие на раковые клетки. Параллельно, во время военной операции во Второй мировой войне, после немецкого авиаудара по итальянскому порту Бари, несколько сотен человек случайно подверглись воздействию горчичного газа, который союзники доставили туда для возможного ответа в случае применения Германией химического оружия. Впоследствии выяснилось, что у выживших наблюдалось очень низкое количество лейкоцитов. После окончания Второй мировой войны и рассекречивания отчетов, эти наблюдения сошлись и побудили исследователей искать другие вещества, которые могли бы оказывать сходное противораковое действие. Первым химиотерапевтическим препаратом, разработанным на основе этих исследований, стал мустин. С тех пор было разработано множество других лекарств для лечения рака, и разработка лекарственных препаратов превратилась в многомиллиардную индустрию, однако принципы и ограничения химиотерапии, установленные первыми исследователями, остаются актуальными и сегодня.

Термин "химиотерапия"

Слово "химиотерапия" без уточнения обычно относится к лечению рака, но его историческое значение было шире. Термин был введен в начале 1900-х годов Полом Эрлихом для обозначения любого применения химических веществ для лечения любых заболеваний (химио + терапия), например, использования антибиотиков (антибактериальная химиотерапия). Эрлих не был уверен, что удастся найти эффективные химиотерапевтические препараты для лечения рака. За этим последовали сульфаниламиды (сульфаниламидные препараты) и пенициллин. В современном употреблении значение "любое лечение заболеваний лекарственными средствами" часто выражается словом фармакотерапия. С точки зрения метафорического языка, "химиотерапию" можно сравнить с идеей "бури", поскольку и то, и другое может вызывать страдания, но впоследствии может оказывать целебное/очищающее воздействие.

Целевые транспортные средства для доставки

Специально разработанные системы доставки призваны повысить эффективность химиотерапии в отношении опухолевых клеток и одновременно снизить ее воздействие на здоровые клетки. Это должно привести к более эффективному уничтожению опухоли, снижению токсичности или обоим этим эффектам.

Конъюгаты антител-препаратов

Конъюгаты антител (ADC) состоят из антитела, лекарственного средства и линкера, соединяющего их. Антитело нацелено на белок, который предпочтительно экспрессируется в опухолевых клетках (известный как опухолевой антиген), или на клетки, которые опухоль использует, например, эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Они связываются с опухолевым антигеном и проникают внутрь клетки, где линкер высвобождает лекарственное средство. Эти специализированные системы доставки различаются по стабильности, селективности и выбору мишени, но в целом все они направлены на увеличение максимальной эффективной дозы, которую можно доставить в опухолевые клетки. Сниженная системная токсичность позволяет использовать их у пациентов с более тяжелым состоянием и применять новые химиотерапевтические препараты, которые были бы слишком токсичны для доставки традиционными системными методами. Первым одобренным препаратом такого типа был гемтузумаб озогамицин (Mylotarg), разработанный компанией Wyeth (ныне Pfizer). Препарат был одобрен для лечения острого миелоидного лейкоза. Два других препарата – трастузумаб-емтанзин и брентуксимаб-ведотин – находятся на поздних стадиях клинических испытаний, при этом последний получил ускоренное одобрение для лечения рефрактерной лимфомы Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомы, а также магнитные частицы. Наночастицы, изготовленные из магнитного материала, также могут использоваться для концентрации лекарственных средств в опухолях с помощью внешне приложенного магнитного поля.

Электрохимиотерапия

Электрохимиотерапия – это комбинированное лечение, при котором инъекция химиотерапевтического препарата сопровождается локальным воздействием на опухоль высоковольтными электрическими импульсами. Лечение позволяет химиотерапевтическим препаратам, которые в противном случае не могут или с трудом проникают через клеточную мембрану (например, блеомицин и цисплатин), попадать в раковые клетки. Таким образом, достигается более высокая эффективность противоопухолевой терапии. Клиническая электрохимиотерапия успешно используется для лечения кожных и подкожных опухолей независимо от их гистологического типа. Метод был признан безопасным, простым и высокоэффективным во всех опубликованных данных о клиническом применении электрохимиотерапии. В рамках проекта ESOPE (Европейские стандартные операционные процедуры электрохимиотерапии) были разработаны стандартные операционные процедуры (СОП) для электрохимиотерапии, основанные на опыте ведущих европейских онкологических центров. В последнее время разработаны новые методы электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей с использованием хирургических вмешательств, эндоскопических доступов или перкутанных подходов для получения доступа к зоне лечения.

Терапия гипертермией

Гипертермическая терапия – это метод теплового лечения рака, который может быть эффективным инструментом в сочетании с химиотерапией (термохимиотерапией) или лучевой терапией для контроля различных онкологических заболеваний. Тепло может быть применено локально к опухоли, расширяя кровеносные сосуды и улучшая проникновение химиотерапевтических препаратов в опухоль. Кроме того, мембрана опухолевых клеток становится более проницаемой, что облегчает поступление лекарственных средств внутрь клеток. Гипертермия также помогает предотвратить или преодолеть "устойчивость к химиотерапии". Устойчивость к химиотерапии может развиваться со временем, поскольку опухоли адаптируются и становятся менее чувствительными к токсическому действию препаратов. "Преодоление химиорезистентности активно изучалось, особенно на CDDP-резистентных клетках. Учитывая потенциальную возможность использования клеток, устойчивых к лекарствам, в эффективной терапии путем комбинирования химиотерапии и гипертермии, было важно продемонстрировать, что устойчивость к нескольким противораковым препаратам (например, митомицину С, антрациклинам, БКНУ, мелфалану), включая CDDP, может быть хотя бы частично преодолена при добавлении теплового воздействия.

Другие животные

Химиотерапия используется в ветеринарной медицине аналогично тому, как она используется в человеческой медицине.