Введение

Разнообразная группа злокачественных заболеваний крови.

Факторы риска включают предшествующую химиотерапию или лучевую терапию, воздействие определенных химических веществ, таких как табачный дым, пестициды и бензол, а также воздействие тяжелых металлов, например ртути или свинца. Прогноз зависит от типа пораженных клеток, количества бластных клеток в костном мозге или крови и изменений в хромосомах пораженных клеток.

Причина

Некоторые люди в прошлом подвергались воздействию химиотерапии (особенно алкилирующих агентов, таких как мельфалан, циклофосфамид, бусульфан и хлорамбуцил) или облучению (терапевтическому или случайному), или и тому, и другому (например, во время трансплантации стволовых клеток по поводу другого заболевания). У работников некоторых отраслей промышленности, связанных с интенсивным воздействием углеводородов, таких как нефтяная промышленность, риск развития этого заболевания немного выше, чем у населения в целом. Воздействие ксилола и бензола ассоциируется с миелодисплазией. Ветераны Вьетнамской войны, подвергшиеся воздействию «Агента Оранж», подвержены риску развития МДС. Существует вероятность связи между развитием МДС и последствиями воздействия радиации у выживших после атомных бомбардировок через 40–60 лет после облучения (в данном случае речь идет о людях, находившихся вблизи Хиросимы и Нагасаки во время Второй мировой войны). Дети с синдромом Дауна восприимчивы к МДС, а наличие семейного анамнеза может указывать на наследственную форму сидеробластической анемии или анемию Фанкони.

Патофизиология

Очень часто МДС развивается без установленной причины. Факторы риска включают воздействие агентов, известных своим повреждающим действием на ДНК, таких как радиация, бензол и некоторые химиотерапевтические препараты; другие факторы риска сообщались непоследовательно. Установить связь между предполагаемым воздействием и развитием МДС может быть затруднительно, однако наличие генетических аномалий может служить дополнительной информацией. Вторичный МДС может возникать как отдаленный токсический эффект противораковой терапии (МДС, связанный с терапией, t MDS). МДС после воздействия радиации или алкилирующих агентов, таких как бусульфан, нитрозомочевина или прокарбазин, обычно развивается через 3–7 лет после воздействия и часто характеризуется потерей хромосом 5 или 7. МДС после воздействия ингибиторов ДНК-топоизомеразы II развивается после более короткого латентного периода – всего 1–3 года и может сопровождаться транслокацией 11q23. Другие предшествующие заболевания костного мозга, такие как приобретенная апластическая анемия после иммуносупрессивной терапии и анемия Фанкони, могут прогрессировать до МДС. Хотя выявление лейкемической трансформации исторически имело большое значение (см. раздел «История»), значительная доля заболеваемости и смертности, связанных с МДС, обусловлена не трансформацией в острый миелолейкоз (ОМЛ), а цитопениями, наблюдаемыми у всех пациентов с МДС. Несмотря на то, что анемия является наиболее распространенной цитопенией у пациентов с МДС, благодаря доступности переливания крови, пациенты с МДС редко страдают от тяжелой анемии. Два наиболее серьезных осложнения у пациентов с МДС, вызванные цитопениями, – это кровотечения (из-за недостатка тромбоцитов) или инфекции (из-за недостатка лейкоцитов). Длительное переливание эритроцитарной массы приводит к перегрузке железом.

Генетика

Признание эпигенетических изменений в структуре ДНК при МДС объяснило эффективность двух (а именно гипометилирующих агентов 5-азацитидина и децитабина) из трех (третий – леналидомид) коммерчески доступных препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения МДС. Правильное метилирование ДНК критически важно для регуляции генов пролиферации, а потеря контроля над метилированием ДНК может приводить к неконтролируемому росту клеток и цитопениям. Недавно одобренные ингибиторы ДНК-метилтрансферазы используют этот механизм, создавая более упорядоченный профиль метилирования ДНК в ядре гемопоэтических стволовых клеток, тем самым восстанавливая нормальный состав крови и замедляя прогрессирование МДС в острый лейкоз. Некоторые авторы предполагают, что потеря митохондриальной функции с течением времени приводит к накоплению мутаций ДНК в гемопоэтических стволовых клетках, что объясняет повышенную частоту встречаемости МДС у пожилых пациентов. Исследователи указывают на накопление отложений железа в митохондриях кольцевого сидеробласта как на свидетельство дисфункции митохондрий при МДС.

Повреждение ДНК

Считается, что старение гемопоэтических стволовых клеток связано с накоплением множественных генетических и эпигенетических аберраций, что наводит на мысль о том, что миелодиспластический синдром (МДС) частично обусловлен неспособностью адекватно справляться с повреждением ДНК. Возникает предположение, что лежащий в основе МДС механизм может заключаться в дефекте одного или нескольких путей, участвующих в восстановлении поврежденной ДНК. У пациентов с МДС повышенная частота хромосомных разрывов свидетельствует о дефектах в процессах репарации ДНК. Кроме того, повышенные уровни 8-оксогуанина были обнаружены в ДНК значительной части пациентов с МДС, что указывает на возможный дефект пути эксцизионной репарации оснований, который участвует в устранении окислительных повреждений ДНК. К 2005 году леналидомид, химиотерапевтический препарат, был признан эффективным у пациентов с 5q-синдромом, а в декабре 2005 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его применение для этого показания. Наилучший ответ на леналидомид наблюдается у пациентов с изолированным 5q, низким риском по шкале IPSS и трансфузионной зависимостью. Обычно прогноз для этих пациентов благоприятный, с медианной выживаемостью 63 месяца. Леналидомид оказывает двойное действие: снижает количество злокачественных клонов у пациентов с 5q и стимулирует лучшую дифференцировку здоровых эритроидных клеток, как наблюдается у пациентов без делеции 5q.

Мутации спайсингового фактора

Мутации в факторах сплайсинга обнаружены у 40–80% пациентов с миелодиспластическим синдромом, при этом более высокая частота мутаций выявляется у пациентов с большим количеством кольцевых сидеробластов.

Мутации IDH1 и IDH2

Мутации в генах, кодирующих изоцитрат дегидрогеназу 1 и 2 (IDH1 и IDH2), обнаруживаются у 10–20% пациентов с миелодиспластическим синдромом и связаны с ухудшением прогноза при низком риске МДС. Поскольку частота мутаций IDH1/2 возрастает с увеличением злокачественности заболевания, эти данные в совокупности указывают на то, что мутации IDH1/2 играют важную роль в прогрессировании МДС в более злокачественное состояние.

Мимолетная миелопролиферативная болезнь

Переходное миелопролиферативное заболевание – это аномальная пролиферация клона незлокачественных мегакариобластов в печени и костном мозге. Это заболевание встречается только у людей с синдромом Дауна или генетическими изменениями, сходными с таковыми при синдроме Дауна, развивается во время беременности или вскоре после рождения и обычно разрешается в течение 3 месяцев, однако примерно в 10% случаев прогрессирует в острый мегакариобластный лейкоз.

Дифференциальная диагностика

Миелодисплазия – это диагноз исключения, который ставится только после тщательной оценки запасов железа и исключения дефицитов витаминов и питательных веществ. Также необходимо исключить врожденные заболевания, такие как врожденная дизеритропоэтическая анемия (CDA I–IV), синдром Пирсона (сидеробластическая анемия), аномалия Джорданса – вакуолизация может наблюдаться во всех клеточных линиях при синдроме Чанарина-Дорфмана, дефицит фермента аминолевулиновой кислоты и другие редкие дефициты ферментов, которые могут вызывать псевдомиелодиспластическую картину в одной из клеточных линий. Однако, в этих состояниях ни одна из трех клеточных линий не демонстрирует морфологическую дисплазию, за исключением случаев токсичности хлорамфеникола, мышьяка и других ядов. Все эти состояния характеризуются нарушениями в производстве одного или нескольких клеточных компонентов крови (эритроцитов, лейкоцитов, за исключением лимфоцитов, и тромбоцитов или их предшественников, мегакариоцитов).

Миелодиспластический синдром не классифицированный

ВОЗ предложила критерий диагностики и классификации МДС, который может быть применим к большинству случаев. Однако в отдельных случаях бывает сложно отнести заболевание к четко определенным категориям из-за одной или нескольких необычных характеристик: редкие случаи с содержанием бластов менее 5% могут проявляться палочками Ауэра. Обычно эти случаи соответствуют признакам РАМД. Иногда МДС проявляется изолированной нейтропенией или тромбоцитопенией без анемии, при этом диспластические изменения ограничиваются одним клеточным ростком. Термины "рефрактерная нейтропения" и "рефрактерная тромбоцитопения" иногда используются для описания таких случаев. Диагноз МДС у пациентов с нейтропенией или тромбоцитопенией без анемии следует ставить с осторожностью. У пациентов с РА или РАЭБ иногда наблюдается лейкоцитоз или тромбоцитоз вместо обычной цитопении.

Уровень железа

Перегрузка железом может развиться при МДС вследствие переливаний эритроцитов, которые являются важной частью поддерживающей терапии для анемичных пациентов с МДС. Хотя специфические методы лечения, получаемые пациентами, могут в некоторых случаях уменьшить потребность в переливаниях эритроцитов, многие пациенты с МДС могут не отвечать на эти методы лечения и, следовательно, могут развить вторичный гемохроматоз из-за перегрузки железом, вызванной повторными переливаниями эритроцитов. Пациенты, которым требуется относительно большое количество переливаний эритроцитов, могут испытывать негативное воздействие хронической перегрузки железом на функции печени, сердца и эндокринной системы. Для пациентов, нуждающихся в большом количестве переливаний эритроцитов, необходимо контролировать уровень ферритина в сыворотке крови, количество полученных переливаний эритроцитов и связанную с этим дисфункцию органов (сердца, печени и поджелудочной железы) для оценки уровня железа. Мониторинг ферритина сыворотки крови также может быть полезен, с целью снижения уровня ферритина до < 1000 мкг/л. В настоящее время в США доступны два хелатора железа: дефероксамин для внутривенного введения и деферазирокс для перорального применения. Эти препараты представляют собой потенциально эффективные средства для лечения проблемы перегрузки железом. В Европе доступен третий хелатирующий агент, деферипрон, для перорального применения, но он недоступен в США. В настоящее время проводятся клинические испытания на пациентах с МДС с использованием хелаторов железа, чтобы выяснить, влияет ли хелация железа на естественное течение заболевания у пациентов с МДС, нуждающихся в переливаниях. Показано, что терапия хелацией железа может обратить вспять некоторые последствия перегрузки железом при МДС. Фонд MDS и экспертная группа Национальной комплексной сети по раку по вопросам МДС рекомендовали рассмотреть возможность хелатной терапии для снижения перегрузки железом у отобранных пациентов с МДС. Также имеются данные, свидетельствующие о потенциальной пользе хелации железа для пациентов, которым предстоит трансплантация стволовых клеток. Хотя деферазирокс обычно хорошо переносится (за исключением эпизодов дискомфорта в желудочно-кишечном тракте и дисфункции почек у некоторых пациентов), недавно FDA и Novartis добавили предупреждение в рекомендации по лечению деферазироксом. После выхода деферазирокса на рынок были зарегистрированы редкие случаи острой почечной или печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу. В связи с этим пациентов следует тщательно контролировать во время терапии деферазироксом как до начала лечения, так и регулярно после него.

Генетические маркеры

Хотя молекулярное профилирование геномов миелодиспластического синдрома пока еще не включено формально в общепринятые системы классификации, оно позволило лучше понять прогностические молекулярные факторы этого заболевания. Например, при миелодиспластическом синдроме с низким риском мутации IDH1 и IDH2 ассоциируются со значительно более низкой выживаемостью. Типичный возраст постановки диагноза МДС составляет от 60 до 75 лет; лишь немногие пациенты моложе 50 лет, а случаи заболевания у детей встречаются крайне редко. Мужчины заболевают немного чаще, чем женщины.

История

С начала XX века у некоторых пациентов с острым миелоидным лейкозом стали отмечать предшествующий период анемии и аномального кроветворения. Эти состояния объединялись с другими заболеваниями под общим названием "рефрактерная анемия". Первое описание "прелейкемии" как самостоятельного заболевания было опубликовано в 1953 году Блоком и соавторами. Ранняя идентификация, характеристика и классификация этого расстройства представляли собой проблему, и синдром носил множество названий, пока в 1976 году не была опубликована и получила распространение классификация FAB, популяризировавшая термин СМЛ (миелодиспластический синдром).

Французско-американско-британская (FAB) классификация

В 1974 и 1975 годах группа патологоанатомов из Франции, США и Великобритании разработала первую широко используемую классификацию этих заболеваний. Эта Франко-Американско-Британская классификация была опубликована в 1976 году и пересмотрена в 1982 году. Она использовалась патологами и клиницистами почти 20 лет. Случаи классифицировались на пять категорий:

ICD O Название Описание Рефракторная анемия (РА), характеризующаяся менее чем 5% примитивных клеток крови (миелобластов) в костном мозге и патологическими аномалиями, преимущественно наблюдаемыми в предшественниках эритроцитов. Рефракторная анемия с кольцевыми сидеробластами (RARS), также характеризующаяся менее чем 5% миелобластов в костном мозге, но отличающаяся наличием 15% или более аномальных клеток-предшественников эритроцитов в костном мозге, насыщенных железом и называемых "кольцевыми сидеробластами". Рефракторная анемия с избытком бластов (RAEB), характеризующаяся 5–19% миелобластов в костном мозге. Рефракторная анемия с избытком бластов в трансформации (RAEB T), характеризующаяся 5–19% миелобластов в костном мозге (более 20% бластов определяется как острый миелоидный лейкоз). Хроническая миеломоноцитарная лейкемия (ХММЛ), которую не следует путать с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), характеризующаяся менее чем 20% миелобластов в костном мозге и более чем 1*109/л моноцитов (тип лейкоцитов) в периферической крови. (Таблицу для сравнения этих вариантов можно получить в клинике Кливленда.)