Метотрексат: применение, побочные эффекты и предостережения.

Введение

Химиотерапия и иммуносупрессивные препараты

| pronounce = /audio=En us Methotrexate.ogg/,/m//ɛ//θ//ə/'/t//r//ɛ//k/,/s//eɪ//t//, /,/m//iː// //, // //θ//oʊ// /
| tradename = Trexall, Rheumatrex, Otrexup, другие
| protein bound = 35–50% (исходный препарат)
| metabolism = Печеночный и внутриклеточный. Используется для лечения рака, аутоиммунных заболеваний и внематочной беременности. В 1956 году впервые были достигнуты излечения от метастатического рака. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Метотрексат доступен в виде дженериков.

Во время беременности

Метотрексат обладает абортивным действием и используется для лечения внематочной беременности, если маточная труба не разорвана. Метотрексат в сочетании с расширением и кюретажом применяется для лечения пузырного заноса. В редких случаях его используют в комбинации с мифепристоном для прерывания маточной беременности.

Администрация

Метотрексат можно принимать внутрь или вводить в виде инъекций (внутримышечно, внутривенно, подкожно или в спинномозговой канал).

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты включают гепатотоксичность, стоматит, нарушения крови (лейкопения, анемия и тромбоцитопения), повышенный риск инфекций, выпадение волос, тошноту, снижение аппетита, боль в животе, диарею, усталость, лихорадку, головокружение, сонливость, головную боль, острый пневмонит и нарушение функции почек. Метотрексат также может вызывать мукозит. Пневмонит, вызванный метотрексатом, является редким осложнением терапии, и, судя по всему, его частота снижается в недавних клинических испытаниях лечения ревматоидного артрита. При ревматоидном артрите и интерстициальном заболевании легких лечение метотрексатом может быть связано со снижением заболеваемости интерстициальным заболеванием легких со временем. Метотрексат обладает тератогенным действием, поэтому рекомендуется прекратить его прием как минимум за 4 недели до планируемой беременности и избегать его применения во время беременности (категория риска X) и в период грудного вскармливания. Рекомендации были обновлены, чтобы указать, что мужчине безопасно принимать препарат в любой момент при планировании беременности. Сообщалось о реакциях центральной нервной системы на метотрексат, особенно при введении непосредственно в спинномозговую жидкость (внутриспинномозговым путем), включая миелопатии и лейкоэнцефалопатии. Препарат может вызывать различные кожные побочные эффекты, особенно при применении в высоких дозах. Другим малоизученным, но серьезным возможным побочным эффектом метотрексата является неврологическое повреждение и потеря памяти.

Взаимодействие лекарственных средств

Пенициллины могут замедлять выведение метотрексата, тем самым повышая риск токсичности. Пробенцид ингибирует экскрецию метотрексата, что увеличивает риск его токсичности. Аффинность метотрексата к ДГФР примерно в 1000 раз выше, чем к дигидрофолату. ДГФР катализирует превращение дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Другим механизмом действия метотрексата является ингибирование связывания интерлейкина-1 бета с его клеточным поверхностным рецептором. Таким образом, он выступает в роли антицитокина.

История

В 1947 году группа исследователей во главе с Сидни Фарбером показала, что аминоптерин, химический аналог фолиевой кислоты, разработанный Йеллапрагадой Суббаро из компании Lederle, может вызывать ремиссию у детей с острым лимфобластным лейкозом. Разработка аналогов фолиевой кислоты была обусловлена открытием того, что введение фолиевой кислоты ухудшает течение лейкемии, а диета с дефицитом фолиевой кислоты, наоборот, может приводить к улучшению; механизм действия этих эффектов в то время оставался неизвестным. Другие аналоги фолиевой кислоты находились в разработке, и к 1950 году метотрексат (тогда известный как аметоптерин) был предложен в качестве средства лечения лейкемии. Исследования на животных, опубликованные в 1956 году, показали, что терапевтический индекс метотрексата выше, чем у аминоптерина, и поэтому клиническое применение аминоптерина было прекращено в пользу метотрексата. В 1951 году Джейн К. Райт продемонстрировала эффективность метотрексата при солидных опухолях, показав ремиссию при раке молочной железы. Группа Райт впервые продемонстрировала применение препарата при солидных опухолях, в отличие от лейкемии, которая является раком костного мозга. Мин Чиу Ли и его коллеги в 1956 году показали полную ремиссию у женщин с хориокарциномой и хориоаденомой, а в 1960 году Wright и соавторы добились ремиссии при микозе грибовидном.