Введение

Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens. У человека кластерин (CLU) кодируется геном CLU на 8-й хромосоме. CLU – это внеклеточный молекулярный шаперон, который связывается с неправильно свернутыми белками в биологических жидкостях, чтобы нейтрализовать их токсичность и способствовать их поглощению клетками посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза. После интернализации в клетки, комплексы CLU с неправильно свернутыми белками транспортируются в лизосомы, где они подвергаются деградации. CLU играет роль в развитии многих заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания, рак, воспалительные заболевания и процессы старения.

Структура

Ген CLU содержит девять экзонов, и можно обнаружить различные изоформы мРНК, хотя большинство из них экспрессируются лишь на очень низком уровне (< 0,3% от общего количества). МРНК полной длины, кодирующая секретируемую изоформу, является подавляющим большинством транскрибируемых молекул. Секретируемый CLU (аполипопротеин J) представляет собой приблизительно 60 кДа гетеродимерный гликопротеин, связанный дисульфидными связями, который при электрофорезе в SDS-PAGE имеет видимую молекулярную массу 75–80 кДа. Зрелый CLU состоит из α- и β-цепей, связанных дисульфидными связями. Несмотря на то, что в ряде предыдущих публикаций предполагалось существование усеченных N-концевых изоформ белка CLU в различных клеточных компартментах, недавние исследования выявили отсутствие прямых доказательств этого и показали, что полипептид CLU полной длины, с варьирующей степенью гликозилирования (и, следовательно, варьирующей видимой массой), может транслоцироваться из ЭР/Гольджи в цитозоль и ядро в условиях стресса.

Функция

Кластерин был впервые идентифицирован в жидкости сетчатого тела яичка, где было показано, что он вызывает in vitro кластеризацию клеток Сертоли и эритроцитов крысы, отсюда и его название. CLU обладает функциональным сходством с представителями семейства белков теплового шока малых размеров и, таким образом, является молекулярным шапероном. В отличие от большинства других белков-шаперонов, которые помогают внутриклеточным белкам, CLU транспортируется через ЭР/Гольджи, прежде чем обычно секретируется. В секреторной системе предполагается, что CLU облегчает сворачивание секретируемых белков независимо от АТФ. Помимо болезни Альцгеймера, CLU может быть вовлечен в другие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Гентингтона. CLU может способствовать опухолеобразованию, облегчая связывание BAX с KLU70 и, следовательно, предотвращая локализацию BAX на внешней митохондриальной мембране для стимуляции гибели клеток. При прозрачноклеточной почечно-клеточной карциноме CLU регулирует сигнализацию ERK1/2 и экспрессию металлопептидазы 9, способствуя миграции, инвазии и метастазированию опухолевых клеток. При эпителиальном раке яичников было обнаружено, что CLU способствует ангиогенезу и химиорезистентности. Другие пути, в которых участвует CLU для подавления апоптоза в опухолевых клетках, включают путь PI3K/AKT/mTOR и путь NFκB. В отличие от большинства других видов рака, характеризующихся повышенными уровнями CLU для повышения выживаемости опухолевых клеток, при семиноме яичка наблюдается понижение уровня CLU, что позволяет повысить чувствительность к химиотерапии. К другим видам рака, в которых был замешан CLU, относятся рак молочной железы, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярная карцинома и меланома. Учитывая его ключевую роль в развитии рака, CLU может служить терапевтической мишенью для борьбы с ростом опухоли и химиорезистентностью. Исследования показали, что ингибирование CLU приводит к повышению эффективности химиотерапевтических средств в уничтожении опухолевых клеток. В частности, кустирсен, антисмысловой олигонуклеотид, блокирующий транскрипт мРНК CLU, усилил активность ингибитора белка теплового шока 90 (HSP90) путем подавления ответа на тепловой шок при раке предстательной железы, устойчивом к кастрации, и был протестирован в клинических испытаниях фазы III. Активность CLU также участвует в инфекционных заболеваниях, таких как гепатит C. CLU индуцируется стрессом, вызванным вирусной инфекцией гепатита C, которая нарушает регуляцию глюкозы. Затем белок-шаперон способствует сборке вируса гепатита C, стабилизируя его основные и NS5A компоненты. Помимо вышеупомянутых заболеваний, CLU связан с другими состояниями, возникающими в результате окислительного повреждения, включая старение, гломерулонефрит, атеросклероз и инфаркт миокарда.

Взаимодействия

Было показано, что CLU взаимодействует с множеством различных белковых лигандов и несколькими клеточными рецепторами.