Введение

Химическое соединение и фармацевтический препарат.

Медицинское применение

Цисплатин вводится внутривенно в виде кратковременной инфузии в физиологическом растворе для лечения солидных и гематологических злокачественных новообразований. Он применяется для лечения различных типов рака, включая саркомы, некоторые карциномы (например, мелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак яичников), лимфомы, рак мочевого пузыря, рак шейки матки и герминогенные опухоли. Введение цисплатина в качестве стандартной терапии рака яичек позволило повысить показатели ремиссии с 5–10% (до 1974 года) до 75–85% (к 1984 году).

Фармакология

Цисплатин вмешивается в репликацию ДНК, уничтожая наиболее быстро пролиферирующие клетки, которые, в теории, являются раковыми. После введения один ион хлорида медленно замещается водой, образуя аквакомплекс цис-[PtCl(NH3)2(H2O)]+, в процессе, называемом аквацией. Диссоциация хлорида благоприятна внутри клетки, поскольку внутриклеточная концентрация хлорида составляет всего 3–20% от приблизительно 100 мМ концентрации хлорида во внеклеточной жидкости. Молекула воды в цис-[PtCl(NH3)2(H2O)]+ сама легко замещается N-гетероциклическими основаниями ДНК. Гуанин связывается предпочтительно. Было получено модельное соединение, и его кристаллы были исследованы методом рентгеновской кристаллографии.

После образования [PtCl(гуанин-ДНК)(NH3)2]+ может происходить сшивка за счет замещения другого иона хлорида, как правило, другим гуанином. Поскольку это было продемонстрировано только для клеток колоректальной карциномы, остается открытым вопрос о том, участвует ли белок Omi/Htra2 в индуцированном цисплатином апоптозе в карциномах других тканей. Образуются 1,3 внутрицепочечные аддукты d(GpXpG), но они легко удаляются системой репарации нуклеотидных иссечений (NER). Другие аддукты включают межцепочечные сшивки и нефункциональные аддукты, которые, как предполагается, вносят вклад в активность цисплатина. Взаимодействие с клеточными белками, особенно белками HMG-домена, также рассматривается как механизм вмешательства в митоз, хотя, вероятно, это не является его основным механизмом действия.

Резистентность к цисплатину

Комбинированная химиотерапия цисплатином является основой лечения многих онкологических заболеваний. Первоначальная чувствительность к препаратам платины высока, но у большинства пациентов с раком в конечном итоге наступает рецидив с развитием устойчивости к цисплатину. Предложено множество механизмов устойчивости к цисплатину, включая изменения в клеточном захвате и выведении препарата, усиление детоксикации препарата, подавление апоптоза, повышение эффективности репарации ДНК или изменения в метаболизме. Оксалиплатин проявляет активность в отношении раковых клеток с высокой устойчивостью к цисплатину в лабораторных условиях; однако, имеется мало данных о его эффективности при клиническом лечении пациентов с раком, устойчивым к цисплатину.

Трансплатина

Трансплатина, транс-стереоизомер цисплатина, имеет формулу транс-[PtCl2(NH3)2] и не проявляет сопоставимого полезного фармакологического эффекта. Предложено два механизма, объясняющих пониженную противоопухолевую активность трансплатина. Во-первых, считается, что транс-расположение хлорных лигандов наделяет трансплатину большей химической реакционной способностью, что приводит к её деактивации до достижения ДНК, где цисплатин оказывает своё фармакологическое действие. Во-вторых, стереоконформация трансплатина такова, что она не способна образовывать характерные внутрицепочечные 1,2-аддукты d(GpG), которые цисплатин образует в большом количестве.

Молекулярная структура

Цисплатин представляет собой квадратный плоский координационный комплекс цис [Pt(NH3)2Cl2]. Систематическое химическое название этой молекулы – цис-диаминодихлороплатина. Структура была установлена Альфредом Вернером в 1893 году. В 1965 году Барнетт Розенберг, Ван Камп и др. из Мичиганского государственного университета обнаружили, что электролиз платиновых электродов генерирует растворимый платиновый комплекс, который ингибирует бинарное деление бактерий Escherichia coli (E. coli). Хотя рост бактериальных клеток продолжался, деление клеток останавливалось, и бактерии вытягивались в нити, в 300 раз превышающие их нормальную длину. Октаэдрический комплекс Pt(IV) цис [PtCl4(NH3)2], но не транс-изомер, оказался эффективным в стимулировании нитевидного роста клеток E. coli. Квадратный плоский комплекс Pt(II) цис [PtCl2(NH3)2] оказался еще более эффективным в стимулировании филаментозного роста. Это открытие привело к наблюдению, что цис [PtCl2(NH3)2] действительно эффективно подавляет рост сарком у крыс. Подтверждение этого открытия и расширение тестирования на другие линии опухолевых клеток положили начало медицинскому применению цисплатина. Цисплатин был одобрен для лечения рака яичек и рака яичников Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 19 декабря 1978 года, а в Великобритании (и в ряде других европейских стран) – в 1979 году. Цисплатин стал первым препаратом, разработанным для этих целей. В 1983 году детский онколог Роджер Пакер начал включать цисплатин в адъювантную химиотерапию для лечения детской медуллобластомы. Разработанный им новый протокол привел к значительному увеличению показателей выживаемости без признаков заболевания у пациентов с медуллобластомой, достигнув примерно 85%. Протокол Паккера с тех пор стал стандартным методом лечения медуллобластомы. Кроме того, цисплатин оказался особенно эффективным против рака яичек, где его применение повысило показатель излечения с 10% до 85%.

Синтез

Синтез цисплатина начинается с тетрахлороплатината калия. Существует несколько методик. Одной из сложностей является легкое образование зеленой соли Магнуса (MGS), имеющей ту же эмпирическую формулу, что и цисплатин. Традиционный способ избежать образования MGS заключается в превращении K2PtCl4 в K2PtI4, как впервые описано Дхарой. Реакция с аммиаком приводит к образованию PtI2(NH3)2, который выделяют в виде желтого соединения. При добавлении нитрата серебра в воду выпадает нерастворимый осадок йодида серебра, а в растворе остается [Pt(H2O)2(NH3)2](NO3)2. Добавление хлорида калия приводит к образованию конечного продукта, который осаждается.

Исследования

Цисплатин изучался в сочетании с Auger-терапией для усиления его терапевтического эффекта, не увеличивая токсичность для здоровых тканей. Однако, из-за значительных побочных эффектов, поиск структурно новых соединений Pt(II) и Pd(II), обладающих противоопухолевой активностью, является крайне важным и направлен на разработку более эффективных и менее токсичных лекарственных средств. Металлические комплексы, содержащие фрагменты, подобные цисплатину ([PtCl(NH3)2] или [Pt(NH3)Cl2]), соединенные алькандиаминовыми цепями различной длины, в последние годы привлекают значительное внимание как альтернативные препараты нового поколения для химиотерапии рака.