Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс және фармацевтикалық препарат.
Chemical compound and pharmaceutical drug
Медициналық қолдану
Цисплатин қатты және гематологиялық қатерлі ісіктерді емдеу үшін физиологиялық сарысудағы қысқа мерзімді инфузия ретінде тамырға жіберіледі. Ол саркомалар, кейбір карциномалар (мысалы, ұсақ жасушалы өкпе қатерлі ісігі, бас және мойынның жалпақ жасушалы қатерлі ісігі, жұмыртқа безінің қатерлі ісігі), лимфомалар, көк шұлық қатерлі ісігі, жатыр мойны қатерлі ісігі және герминальды жасуша ісіктері сияқты түрлі қатерлі ісіктерді емдеу үшін қолданылады. Цисплатинді ұрық қатерлі ісігінің стандартты емдеуге енгізу 1974 жылға дейін 5-10% болған ремиссия деңгейін 1984 жылға қарай 75-85% дейін арттырды.
Cisplatin is administered intravenously as short term infusion in normal saline for treatment of solid and haematological malignancies. It is used to treat various types of cancers, including sarcomas, some carcinomas (e. g., small cell lung cancer, squamous cell carcinoma of the head and neck and ovarian cancer), lymphomas, bladder cancer, cervical cancer, and germ cell tumors. The introduction of cisplatin as a standard treatment for testicular cancer improved remission rates from 5 10% before 1974 to 75 85% by 1984.
Фармакология
Цисплатин ДНК репликациясына кедергі келтіреді, бұл теория бойынша қатерлі ісік болып табылатын, ең жылдам көбейетін жасушаларды өлтіреді. Енгізілгеннен кейін, бір хлорид ионы сумен баяу ығыстырылып, цис [PtCl(NH3)2(H2O)]+ аква кешені түзеді, бұл процесс аквация деп аталады. Хлорид ионының диссоциациясы жасуша ішінде қолайлырақ, себебі жасушаішілік хлорид концентрациясы шамамен 100 мМ жасуша сыртындағы хлорид концентрациясының тек 3–20% құрайды. Цис [PtCl(NH3)2(H2O)]+ су молекуласы ДНК-дағы N гетероциклдік негіздермен оңай ығыстырылады. Гуанин басымдықпен байланысады. Модельдік қосылыс дайындалды және кристалдарды рентгендік кристаллография арқылы зерттеді.
Cisplatin interferes with DNA replication, which kills the fastest proliferating cells, which in theory are cancerous. Following administration, one chloride ion is slowly displaced by water to give the aquo complex cis [PtCl(NH3)2(H2O)]+, in a process termed aquation. Dissociation of the chloride is favored inside the cell because the intracellular chloride concentration is only 3–20% of the approximately 100 mM chloride concentration in the extracellular fluid. The water molecule in cis [PtCl(NH3)2(H2O)]+ is itself easily displaced by the N heterocyclic bases on DNA. Guanine preferentially binds. A model compound has been prepared and crystals were examined by X ray crystallography
[PtCl(гуанин ДНК)(NH3)2]+ пайда болғаннан кейін, көлденең байланыс басқа хлорид ионының, әдетте тағы бір гуанинмен, ығыстырылуы арқылы жүзеге асуы мүмкін. Бұл тек ішек қатерлі ісігі жасушаларында көрсетілгендіктен, Omi/Htra2 ақуызының басқа тіндердегі қатерлі ісіктерде цисплатинмен шақырылған апоптозға қатысатыны әлі де ашық мәселе болып қалады. 1,3 интрастрандты d(GpXpG) аддукттары пайда болады, бірақ нуклеотидті экзизиялық жөндеу (NER) арқылы оңай шығарылады. Басқа аддукттарға цисплатиннің әсеріне үлес қосатыны болжалданған, талшықтар аралық байланыстар және функционалды емес аддукттар жатады. Жасушалық ақуыздармен, әсіресе HMG доменді ақуыздармен өзара әрекеттесу митозға кедергі жасау механизмі ретінде қарастырылды, бірақ бұл оның негізгі әрекет ету тәсілі емес.
Subsequent to formation of [PtCl(guanine DNA)(NH3)2]+, crosslinking can occur via displacement of the other chloride, typically by another guanine. Since this was only demonstrated for colon carcinoma cells, it remains an open question whether the Omi/Htra2 protein participates in the cisplatin induced apoptosis in carcinomas from other tissues. 1,3 intrastrand d(GpXpG) adducts occur but are readily excised by the nucleotide excision repair (NER). Other adducts include inter strand crosslinks and nonfunctional adducts that have been postulated to contribute to cisplatin's activity. Interaction with cellular proteins, particularly HMG domain proteins, has also been advanced as a mechanism of interfering with mitosis, although this is probably not its primary method of action.
Цисплатинге қарсы тұру
Цисплатинмен бірге қолданылатын химиотерапия көптеген қатерлі ісіктерді емдеудің негізгі тәсілі болып табылады. Платинаға бастапқы сезімталдық жоғары, бірақ көптеген қатерлі ісікпен ауыратын науқастардың дені цисплатинге төзімді болып қайтадан ауырады. Цисплатинге төзімділіктің көптеген механизмдері ұсынылған, оның ішінде жасушалардың препаратты сіңіруі мен шығаруының өзгеруі, препаратты залалсыздандырудың күшеюі, апоптоздың тежелуі, ДНК жөндеудің күшеюі немесе метаболизмнің өзгеруі. Оксалиплатин зертхана жағдайында цисплатинге төзімді қатерлі ісік жасушаларына қарсы белсенді, алайда цисплатинге төзімді қатерлі ісікпен ауыратын науқастарды клиникалық емдеуде оның тиімділігін растайтын деректер аз.
Cisplatin combination chemotherapy is the cornerstone of treatment of many cancers. Initial platinum responsiveness is high, but the majority of cancer patients will eventually relapse with cisplatin resistant disease. Many mechanisms of cisplatin resistance have been proposed, including changes in cellular uptake and efflux of the drug, increased detoxification of the drug, inhibition of apoptosis , increased DNA repair or changes in metabolism. Oxaliplatin is active in highly cisplatin resistant cancer cells in the laboratory; however, there is little evidence for its activity in the clinical treatment of patients with cisplatin resistant cancer.
Трансплатин
Трансплатин – цисплатиннің транс-стереоизомері, формуласы транс [PtCl2(NH3)2], және оның цисплатинмен салыстырғанда тиімді фармакологиялық әсері байқалмайды. Трансплатиннің қатерлі ісікке қарсы әсерінің азаюын түсіндіру үшін екі механизм ұсынылған. Біріншіден, хлор лигандтарының транс-орналасуы трансплатинге жоғары химиялық белсенділік береді деп саналады, нәтижесінде трансплатин ДНК-ға жеткенге дейін белсенділігін жояды, ал цисплатин осы ДНК-да фармакологиялық әсерін көрсетеді. Екіншіден, трансплатиннің стереоконформациясы цисплатиннің көп мөлшерде түзілетін 1,2-интратасмықтық d(GpG) аддукттерін құруға мүмкіндік бермейді.
Transplatin, the trans stereoisomer of cisplatin, has formula trans [PtCl2(NH3)2] and does not exhibit a comparably useful pharmacological effect. Two mechanisms have been suggested to explain the reduced anticancer effect of transplatin. Firstly, the trans arrangement of the chloro ligands is thought to confer transplatin with greater chemical reactivity, causing transplatin to become deactivated before it reaches the DNA, where cisplatin exerts its pharmacological action. Secondly, the stereo conformation of transplatin is such that it is unable to form the characteristic 1,2 intrastrand d(GpG) adducts formed by cisplatin in abundance.
Молекулалық құрылысы
Цисплатин – төртбұрышты жазық координациялық кешені цис [Pt(NH3)2Cl2]. Бұл молекуланың жүйелі химиялық атауы цис-диаминдихлорплатина. Оның құрылымын 1893 жылы Альфред Вернер анықтаған. 1965 жылы Барнетт Розенберг, Ван Камп және Мичиган мемлекеттік университетінің басқа ғалымдары платина электродының электролизінен пайда болатын, Escherichia coli (E. coli) бактериясындағы екіге бөлінуді тежейтін ерігіш платина кешенін тапты. Бактериялық жасушалардың өсуі жалғасса да, жасушалардың бөлінуі тоқтады, бактериялар қалыпты ұзындығынан 300 есеге дейін жіп тәрізді болып өсті. E. coli жасушаларының жіп тәрізді өсуін күштеу үшін сегізбұрышты Pt(IV) кешені цис [PtCl4(NH3)2], бірақ транс изомері емес, тиімді екені анықталды. Ал квадраттық жазық Pt(II) кешені цис [PtCl2(NH3)2] одан да тиімдірек болып шықты. Бұл жағдай цис [PtCl2(NH3)2] егеуқырлардың саркома массасын қысқартуда өте тиімді екенін көрсетті. Бұл жаңалықты растау және басқа ісік жасушаларына зерттеулерді кеңейту цисплатиннің медициналық қолданылуына мүмкіндік берді. Цисплатин 1978 жылдың 19 желтоқсанында АҚШ Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы тарапынан ұрық және жұмыртқа безі қатерлі ісіктерінде қолдануға бекітілді, ал 1979 жылы Ұлыбританияда (және басқа да бірнеше Еуропа елдерінде) мақұлданды. Цисплатин алғашқысы болды. 1983 жылы балалар онкологы Роджер Пэкер балалық медуллобластоманы емдеу үшін цисплатинді адъюванттық химиотерапияға енгізе бастады. Ол әзірлеген жаңа протокол медуллобластомамен ауыратын науқастардың аурусыз тіршілік ету деңгейін шамамен 85%-ға дейін айтарлықтай арттырды. Пакер протоколы медуллобластоманы емдеудің стандартты әдісіне айналды. Сонымен қатар, цисплатин ұрық қатерлі ісігіне қарсы да өте тиімді екені анықталды, оның қолданылуы емделу көрсеткішін 10%-дан 85%-ға дейін жақсартты.
Cisplatin is the square planar coordination complex cis [Pt(NH3)2Cl2]. The systematic chemical name of this molecule is cis–diamminedichloroplatinum, The structure was deduced by Alfred Werner in 1893. In 1965, Barnett Rosenberg, Van Camp et al. of Michigan State University discovered that electrolysis of platinum electrodes generated a soluble platinum complex which inhibited binary fission in Escherichia coli (E. coli) bacteria. Although bacterial cell growth continued, cell division was arrested, the bacteria growing as filaments up to 300 times their normal length. The octahedral Pt(IV) complex cis [PtCl4(NH3)2], but not the trans isomer, was found to be effective at forcing filamentous growth of E. coli cells. The square planar Pt(II) complex, cis [PtCl2(NH3)2] turned out to be even more effective at forcing filamentous growth. This finding led to the observation that cis [PtCl2(NH3)2] was indeed highly effective at regressing the mass of sarcomas in rats. Confirmation of this discovery, and extension of testing to other tumour cell lines launched the medicinal applications of cisplatin. Cisplatin was approved for use in testicular and ovarian cancers by the U. S. Food and Drug Administration on 19 December 1978. and in the UK (and in several other European countries) in 1979. Cisplatin was the first to be developed. In 1983 pediatric oncologist Roger Packer began incorporating cisplatin into adjuvant chemotherapy for the treatment of childhood medulloblastoma. The new protocol that he developed led to a marked increase in disease free survival rates for patients with medulloblastoma, up to around 85%. The Packer Protocol has since become a standard treatment for medulloblastoma. Likewise, cisplatin has been found to be particularly effective against testicular cancer, where its use improved the cure rate from 10% to 85%.
Синтез
Цисплатин синтезі калий тетрахлорплатинатынан басталады. Бірнеше процедуралар қол жетімді. Бір кедергі – Магнустың жасыл тұзының (MGS) оңай түзілуі, оның цисплатинмен бірдей эмпирикалық формуласы бар. MGS-тен қашудың дәстүрлі тәсілі K2PtCl4-ті K2PtI4-ке түрлендіруді қамтиды, бұл бастапқыда Дара сипаттағандай. Аммиакпен реакция нәтижесінде PtI2(NH3)2 пайда болады, ол сары түсті қосылыс ретінде бөлінеді. Суға күміс нитраты қосылғанда ерімейтін күміс йодиді тұнбалап, [Pt(OH2)2(NH3)2](NO3)2 ерітіндіде қалады. Калий хлоридін қосу арқылы соңғы өнім түзіліп, тұнбаға түседі.
Syntheses of cisplatin start from potassium tetrachloroplatinate. Several procedures are available. One obstacle is the facile formation of Magnus's green salt (MGS), which has the same empirical formula as cisplatin. The traditional way to avoid MGS involves the conversion of K2PtCl4 to K2PtI4, as originally described by Dhara. Reaction with ammonia forms PtI2(NH3)2 which is isolated as a yellow compound. When silver nitrate in water is added insoluble silver iodide precipitates and [Pt(OH2)2(NH3)2](NO3)2 remains in solution. Addition of potassium chloride will form the final product which precipitates
Зерттеу
Цисплатиннің терапиялық әсерін арттыру мақсатында, оны Аугер терапиясымен бірге зерттеулер жүргізілді, бұл қалыпты тіндердің зиянды әсерін күшейтпеді. Дегенмен, айқын қосымша әсерлеріне байланысты, жаңа құрылымды Pt(II) және Pd(II) қосылыстарын іздеу, олардың қатерлі ісікке қарсы белсенділігі бар, өте маңызды және тиімдірек, аз уытты препараттарды жасауға бағытталған. Өзгермелі ұзындықтағы алкандиамин тізбектерімен байланысқан, цисплатинге ұқсас молекулалардан ([PtCl(NH3)2] немесе [Pt(NH3)Cl2]) тұратын металл кешендері, соңғы жылдары қатерлі ісіктерге қарсы химиялық терапиядағы жаңа буын препараттар ретінде үлкен қызығушылық тудырды.
Cisplatin has been studied with Auger therapy to increase the therapeutic effects of cisplatin, without increasing normal tissue toxicities. However, due to significant side effects, the search for structurally novel Pt(II) and Pd(II) compounds exhibiting antineoplastic activity is extremely important and aims to develop more effective and less toxic drugs. Metal complexes comprising cisplatin like molecules ([PtCl(NH3)2] or [Pt(NH3)Cl2]) linked by variable length alkandiamine chains have attracted great interest in the last few years as next generation alternatives drugs in cancer chemotherapy.