Введение
Тип модели наследования
Неменделевское наследование – это любая схема, при которой признаки не разделяются в соответствии с законами Менделя. Эти законы описывают наследование признаков, связанных с отдельными генами на хромосомах в ядре клетки. При менделевском наследовании каждый родитель вносит один из двух возможных аллелей для данного признака. Если генотипы обоих родителей в генетическом скрещивании известны, законы Менделя можно использовать для определения распределения фенотипов, ожидаемого в популяции потомства. Существуют ситуации, когда наблюдаемые пропорции фенотипов в потомстве не соответствуют прогнозируемым значениям. Неменделевское наследование играет роль в развитии ряда заболеваний, влияющих на протекающие процессы.
Типы
Неполное доминирование, кодоминантность, множественные аллели и полигенные признаки подчиняются законам Менделя, проявляют менделевское наследование и объясняются как расширения этих законов.
Неполный доминирующий статус
В случаях промежуточного наследования, вызванного неполным доминированием, принцип доминирования, открытый Менделем, не действует. Тем не менее, принцип единообразия сохраняется, поскольку всё потомство в первом поколении (F1) имеет одинаковый генотип и одинаковый фенотип. Принцип расщепления генов Менделя также соблюдается, так как во втором поколении (F2) появляются гомозиготные особи с фенотипами родительского поколения (P). Промежуточное наследование впервые было исследовано Карлом Корренсом на примере растения "Mirabilis jalapa", которое впоследствии использовалось в дальнейших генетических экспериментах. Растение "Antirrhinum majus" также демонстрирует промежуточное наследование окраски цветков.
Содоминирование
В случаях кодоминантности генетические признаки обоих различных аллелей одного и того же локуса гена отчетливо проявляются в фенотипе. Например, у некоторых пород кур аллель, отвечающий за черное оперение, кодоминантен с аллелем, отвечающим за белое оперение. Гетерозиготные куры имеют окраску, описываемую как "ерминетка", с отдельными черными и белыми перьями, образующими пятнистый рисунок. Кодоминантность проявляется и во многих человеческих генах, включая ген, кодирующий белок, регулирующий уровень холестерина в крови. У людей с гетерозиготной формой этого гена производятся две различные формы белка, каждая из которых по-разному влияет на уровень холестерина.
Генетическая связь
Когда гены расположены на одной хромосоме и между ними не произошло кроссинговера до расхождения хромосом при образовании гамет, генетические признаки будут наследоваться совместно, вследствие генетической сцепленности. Эти случаи представляют собой исключение из менделевского правила независимого наследования.
Многочисленные аллели
В менделевской наследственности гены имеют только два аллеля, например, a и A. Мендель намеренно выбирал пары генетических признаков, представленных двумя аллелями, для своих экспериментов по наследственности. В природе такие гены часто существуют в нескольких различных формах и поэтому говорят, что у них множественные аллели. У организма обычно есть только две копии каждого гена, но в популяции часто встречается множество различных аллелей. Цвет шерсти кролика определяется одним геном, который имеет по крайней мере четыре различных аллеля. Они проявляют иерархию доминирования, которая может приводить к четырем различным цветам шерсти. В генах, определяющих окраску шерсти собак, на локусе агути существует четыре аллеля. Аллель "aw" доминирует над аллелями "at" и "a", но рецессивен по отношению к "Ay". Многие другие гены также имеют множественные аллели, включая гены человека, определяющие группу крови системы АВО.
Эпистаз
Если один или несколько генов не могут быть экспрессированы из-за другого генетического фактора, подавляющего их экспрессию, этот эпистаз может сделать невозможным проявление эффекта даже доминантных аллелей в других генах. Примером в генетике окраса шерсти собак является гомозиготность по аллелю "ee" в локусе Extension, которая блокирует выработку пигментов, отличных от феомеланина. Хотя аллель "e" сам по себе является рецессивным в локусе Extension, наличие двух копий позволяет ему подавлять доминирование других генов, определяющих окрас шерсти. У домашних кошек есть ген с аналогичным эффектом, расположенный на X-хромосоме.
Наследство по половому признаку
Генетические признаки, локализованные на половых хромосомах, иногда демонстрируют специфические, неменделевские типы наследования. У отдельных особей рецессивный признак может проявляться в фенотипе в зависимости от пола – например, дальтонизм и гемофилия (см. наследование по половым хромосомам). Поскольку многие аллели являются доминантными или рецессивными, глубокое понимание принципов менделевского наследования необходимо для понимания более сложных закономерностей наследования, связанных с полом.
Внеядерное наследование
Внеядерное наследование (также известное как цитоплазменное наследование) – это форма неменделевского наследования, впервые обнаруженная Карлом Корренсом в 1908 году. Работая с *Mirabilis jalapa*, Корренс заметил, что цвет листьев зависит исключительно от генотипа материнского организма. На основании этих данных он определил, что признак передается посредством фактора, присутствующего в цитоплазме яйцеклетки. Последующие исследования Рут Сейгер и других ученых выявили ДНК, содержащуюся в хлоропластах, как причину необычного характера наследования. Работа над штаммом *poky* плесени *Neurospora crassa*, начатая Мэри и Гершелом Митчеллом, в конечном итоге привела к открытию генетического материала в митохондриях – митохондриальной ДНК. Согласно теории эндосимбиоза, митохондрии и хлоропласты когда-то были свободноживущими организмами, которые были поглощены эукариотической клеткой. Со временем митохондрии и хлоропласты установили симбиотические отношения со своими эукариотическими хозяевами. Хотя перенос ряда генов из этих органелл в ядро не позволяет им существовать независимо, каждая из них по-прежнему содержит генетический материал в виде двухцепочечной ДНК. Передача этой органеллярной ДНК является причиной феномена внеядерного наследования. И хлоропласты, и митохондрии присутствуют только в цитоплазме материнских гамет. Отцовские гаметы (например, сперматозоиды) не содержат цитоплазматических митохондрий. Таким образом, фенотип признаков, связанных с генами, находящимися в хлоропластах или митохондриях, определяется исключительно материнским организмом. У человека митохондриальные заболевания представляют собой группу заболеваний, многие из которых поражают мышцы и глаза.
Полигенные признаки
Многие признаки формируются в результате взаимодействия нескольких генов. Признаки, контролируемые двумя и более генами, называются полигенными. Термин "полигенный" означает, что для развития признака организму необходимо участие множества генов. Например, в образовании красновато-коричневого пигмента в глазах дрозофилы участвует как минимум три гена. Полигенные признаки часто демонстрируют широкий спектр фенотипов. Большое разнообразие оттенков кожи у людей обусловлено, в частности, тем, что этот признак контролируется, вероятно, как минимум четырьмя различными генами.
Неслучайная сегрегация
Неслучайная сегрегация хромосом — это отклонение от нормального распределения хромосом во время мейоза и, в некоторых случаях, митоза.
Преобразование генов
Преобразование генов может быть одной из основных форм неменделевского наследования. Преобразование генов возникает в процессе репарации ДНК посредством рекомбинации ДНК, в результате которой фрагмент информации о последовательности ДНК переносится с одной цепи ДНК (остающейся неизменной) на другую цепь ДНК, чья последовательность при этом изменяется. Это может происходить как восстановление неспаривания между цепями ДНК, происходящими от разных родителей. Таким образом, восстановление неспаривания может приводить к преобразованию одного аллеля в другой. Это явление можно обнаружить по неменделевским соотношениям в потомстве и оно часто наблюдается, например, при скрещивании грибов.
Инфекционная наследственность
Другая форма неменделевского наследования известна как инфекционная наследственность. Инфекционные частицы, такие как вирусы, могут заражать клетки-хозяева и продолжать находиться в цитоплазме этих клеток. Если присутствие этих частиц приводит к изменению фенотипа, то этот фенотип может быть впоследствии передан потомству. Поскольку этот фенотип зависит только от присутствия внедренного агента в цитоплазме клетки-хозяина, наследование будет определяться только инфицированным статусом материнского организма. Это приведет к однородительскому (унипарентальному) передаче признака, как и при экстрануклеарном наследовании. Одним из наиболее изученных примеров инфекционной наследственности является явление «убийцы», наблюдаемое у дрожжей. Два вируса с двухцепочечной РНК, обозначенные L и M, ответственны за этот фенотип. Вирус L кодирует капсидные белки обоих вирусов, а также РНК-полимеразу. Таким образом, вирус M может инфицировать только клетки, уже содержащие частицы вируса L. Вирусная РНК M кодирует токсин, который секретируется клеткой-хозяином. Он убивает восприимчивые клетки, растущие в непосредственной близости от хозяина. РНК вируса M также делает клетку-хозяина невосприимчивой к летальному действию токсина. Следовательно, для восприимчивости клетка должна быть либо неинфицированной, либо содержать только вирус L. Вирусы L и M не способны покидать клетку-хозяина обычным путем. Они могут передаваться от клетки к клетке только во время слияния клеток (спаривания) их хозяев. Все потомки, полученные в результате слияния клеток с двойной инфекцией у дрожжей, также будут инфицированы вирусами L и M. Поэтому фенотип «убийцы» будет передаваться всему потомству. Наследственные признаки, возникающие в результате заражения чужеродными частицами, также были выявлены у дрозофилы. Дикие мухи обычно полностью восстанавливаются после анестезии углекислым газом. Однако были идентифицированы линии мух, которые погибают после воздействия этого газа. Чувствительность к углекислому газу передается от матерей их потомству. Эта чувствительность обусловлена заражением вирусом σ (Сигма), рабдовирусом, способным инфицировать только дрозофилу. Хотя этот процесс обычно связан с вирусами, недавние исследования показали, что бактерия *Wolbachia* также способна встраивать свой геном в геном своего хозяина.
Геномная отпечатка
Геномный импринтинг является еще одним примером неменделевского наследования. Как и при обычной наследственности, гены, определяющие признак, передаются потомству от обоих родителей. Однако, эти гены эпигенетически маркируются перед передачей, что изменяет уровень их экспрессии. Эти отпечатки формируются до образования гамет и стираются при создании клеток зародышевой линии. Таким образом, с каждым поколением может создаваться новая схема импринтинга. Гены импринтируются по-разному в зависимости от родительского происхождения хромосомы, на которой они расположены. У мышей ген инсулиноподобного фактора роста 2 подвергается импринтингу. Белок, кодируемый этим геном, способствует регуляции размеров тела. Мыши, имеющие две функциональные копии этого гена, крупнее, чем мыши с двумя мутантными копиями. Размер мышей, гетерозиготных по этому локусу, зависит от того, от какого родителя получен аллель дикого типа. Если функциональный аллель получен от матери, потомство проявляет карликовость, в то время как отцовский аллель приводит к рождению мыши нормального размера. Это происходит потому, что материнский ген *Igf2* импринтирован. Импринтинг приводит к инактивации гена *Igf2* на хромосоме, передаваемой от матери. Отпечатки формируются в результате дифференциального метилирования отцовских и материнских аллелей. Это приводит к различной экспрессии аллелей, унаследованных от каждого из родителей. Участки с высокой степенью метилирования ассоциированы с низким уровнем экспрессии генов, а высокая экспрессия генов наблюдается на неметилированных участках. При таком типе наследования фенотип определяется не только конкретным аллелем, переданным потомству, но и полом родителя, который его передал.
Мозаика
Люди, обладающие клетками с генетическими различиями от других клеток в их организме, называются мозаиками. Эти различия могут быть результатом мутаций, возникающих в разных тканях и на разных этапах развития. Если мутация происходит в тканях, не участвующих в образовании гамет, она характеризуется как соматическая. Мутации зародышевой линии происходят в яйцеклетках или сперматозоидах и могут передаваться потомству. Мутации, возникающие на ранних стадиях развития, затронут большее количество клеток и могут привести к тому, что индивида можно будет идентифицировать как мозаику исключительно по фенотипу. Мозаицизм также является результатом явления, известного как инактивация X-хромосомы. Все самки млекопитающих имеют две X-хромосомы. Чтобы предотвратить проблемы с дозировкой генов, одна из этих хромосом инактивируется после оплодотворения. Этот процесс происходит случайным образом во всех клетках организма. Поскольку две X-хромосомы у конкретной самки почти наверняка будут различаться по своему набору аллелей, это приведет к различным фенотипам клеток в зависимости от того, какая хромосома будет инактивирована. Кошки калико, которые почти всегда являются самками, демонстрируют одно из наиболее часто наблюдаемых проявлений этого процесса.
Тринуклеотидные рецидивы
Тринуклеотидные повторы также наследуются по неменделевскому типу. Все эти заболевания вызываются расширением микросателлитных тандемных повторов, состоящих из последовательности из трех нуклеотидов. Обычно у людей количество повторов относительно невелико. С каждым последующим поколением существует вероятность увеличения числа повторов. По мере этого увеличения потомство может перейти в состояние премутации, а затем и к проявлению заболевания. У людей с количеством повторов, попадающим в диапазон премутации, высок риск рождения детей с заболеванием. У тех, кто достигает стадии проявления заболевания, будут наблюдаться симптомы, характерные для данного заболевания. К наиболее известным тринуклеотидным повторам относятся синдром хрупкой Х-хромосомы и болезнь Гентингтона. В случае синдрома хрупкой Х-хромосомы считается, что симптомы возникают из-за усиленного метилирования и, как следствие, сниженной экспрессии гена, ответственного за интеллектуальную недостаточность при синдроме хрупкой Х, у людей с достаточным количеством повторов.