Введение

Химическое соединение

Эфлорнитин, продаваемый под торговой маркой Ваника и другими, — это лекарственное средство, используемое для лечения африканского трипаносомоза (болезни сна) и избыточного роста волос на лице у женщин. В частности, он применяется для лечения второй стадии болезни сна, вызванной *Trypanosoma brucei gambiense*, и может использоваться в сочетании с нифуртимоксом. Его вводят внутривенно (путем инъекции в вену) или применяют местно. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В Соединенных Штатах инъекционную форму можно получить в Центрах по контролю и профилактике заболеваний США.

Сонная болезнь

Сонная болезнь, или трипаносомоз, лечится пентамидином или сурамином (в зависимости от подвида паразита), вводимыми внутримышечно на первой стадии заболевания, и меларсопролом и эфлорнитином внутривенно – на второй стадии. Эфлорнитин обычно назначают в комбинации с нифуртимоксом, что сокращает продолжительность лечения до 7 дней инфузий эфлорнитина плюс 10 дней приема нифуртимокса в таблетках. Эфлорнитин также эффективен в сочетании с другими препаратами, такими как меларсопрол и нифуртимокс. Исследование 2005 года сравнило безопасность эфлорнитина в монотерапии с меларсопролом и показало, что эфлорнитин более эффективен и безопасен при лечении второй стадии сонной болезни, вызываемой Trypanosoma brucei gambiense. Эфлорнитин неэффективен при лечении Trypanosoma brucei rhodesiense из-за низкой чувствительности паразита к препарату. Вместо этого для лечения Trypanosoma brucei rhodesiense используется меларсопрол. Другое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Уганде, сравнило эффективность различных комбинаций этих препаратов и выявило, что комбинация нифуртимокса и эфлорнитина является наиболее перспективной схемой терапии первой линии. Рандомизированное контролируемое исследование было проведено в Конго, Кот-д’Ивуаре, Демократической Республике Конго и Уганде для определения, насколько 7-дневный внутривенный режим сопоставим по эффективности со стандартным 14-дневным режимом при новых и рецидивирующих случаях. Результаты показали, что сокращенный режим эффективен при рецидивах, но уступает стандартному режиму при новых случаях заболевания. Комбинированное лечение нифуртимоксом и эфлорнитином (NECT) является эффективным режимом лечения второй стадии гамбианского африканского трипаносомоза.

Резистентность трипаносом

После выхода на рынок в 1980-х годах эфлорнитин заменил меларсопрол в качестве препарата первой линии для лечения африканского трипаносомоза человека (АТЧ) благодаря сниженной токсичности для организма. Потеря этого гена из-за специфических мутаций вызывает устойчивость к эфлорнитину у ряда трипаносом. Если эфлорнитин назначен пациенту с африканским трипаносомозом человека, вызванным трипаносомой, содержащей мутированный или нефункциональный ген TbAAT6, то препарат будет неэффективен против заболевания. Устойчивость к эфлорнитину привела к увеличению использования меларсопрола, несмотря на его токсичность, которая связана со смертностью в 5% случаев среди пациентов, получающих лечение от АТЧ. Это единственное местное средство, замедляющее рост волос на лице. В клинических исследованиях с использованием Vaniqa у 81% женщин наблюдалось клиническое улучшение после двенадцати месяцев лечения. Положительные результаты были отмечены уже через восемь недель. Однако прекращение использования крема приводило к возвращению роста волос к исходному уровню в течение 8 недель. Лечение препаратом Vaniqa значительно снижает психологическое бремя, связанное с гирсутизмом лица.

Нейробластома

В США эфлорнитин показан для снижения риска рецидива у пациентов с высоким риском нейробластомы. Данные, полученные в ходе клинических испытаний по ограниченному числу случаев воздействия на беременность, не выявили клинических доказательств неблагоприятного воздействия лечения препаратом Vaniqa на беременных женщин или плод. Адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению эфлорнитина при беременности у людей не проводилось. Эфлорнитин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Однако, учитывая высокую смертность при нелеченном африканском трипаносомозе, лечение эфлорнитином может оправдать любой потенциальный риск для плода. Терратогенного действия не выявлено.

История

Эфлорнитин был первоначально разработан для лечения рака в исследовательском институте Merrell Dow в конце 1970-х годов, но оказался неэффективным при лечении злокачественных опухолей. Однако было обнаружено, что он высокоэффективен в замедлении роста волос, а также в лечении африканского трипаносомоза (болезни сна), особенно западноафриканской формы (Trypanosoma brucei gambiense).

Гирсутизм

В 1980-х годах компания Gillette получила патент на открытие, заключающееся в том, что местное применение крема с эфлорнитином HCl подавляет рост волос. В 1990-х годах компания Gillette провела исследования для определения оптимальной дозировки эфлорнитина у женщин с гирсутизмом, которые показали, что препарат замедляет скорость роста волос на лице. После этого Gillette подала заявку на патент на состав крема с эфлорнитином. В июле 2000 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило новое лекарственное средство Ваника. В следующем году Европейская комиссия выдала разрешение на маркетинг препарата.

Лечение сонной болезни

Препарат был зарегистрирован для лечения гамбиенской сонной болезни 28 ноября 1990 года. В 2001 году компании Aventis и ВОЗ заключили пятилетнее партнерство, в течение которого Aventis произвела более 320 000 флаконов пентамидина, более 420 000 флаконов меларсопрола и более 200 000 бутылок эфлорнитина, которые были переданы ВОЗ и распределены организацией Médecins sans Frontières (также известной как "Врачи без границ") в странах, эндемичных по сонной болезни. По данным Médecins sans Frontières, это произошло лишь после "лет международного давления" и совпало с периодом повышенного внимания СМИ в связи с запуском другого продукта на основе эфлорнитина (Vaniqa, для предотвращения роста нежелательных волос на лице у женщин). Vaniqa содержит 15% w/w моногидрата гидрохлорида эфлорнитина, что соответствует 11,5% w/w безводного эфлорнитина (ЕС) и 13,9% w/w безводного гидрохлорида эфлорнитина (США) в креме для наружного применения. Орнидил, предназначенный для инъекций, поставлялся в концентрации 200 мг гидрохлорида эфлорнитина на мл.

Рынок

Ваника, получившая одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а также Европейской комиссии и других регулирующих органов, в настоящее время является единственным рецептурным средством для местного применения, замедляющим рост волос на лице.

Химиопрофилактическая терапия

Было отмечено, что орнитиновая декарбоксилаза (ОДК) проявляет высокую активность в опухолевых клетках, стимулируя рост и деление клеток, в то время как отсутствие активности ОДК приводит к истощению путресцина, вызывая нарушение синтеза РНК и ДНК. Обычно препараты, ингибирующие рост клеток, рассматриваются как кандидаты для терапии рака, поэтому эфлорнитин закономерно считался перспективным противораковым средством. Ингибируя ОДК, эфлорнитин подавляет рост и деление как раковых, так и нераковых клеток. Однако, несколько клинических испытаний продемонстрировали незначительные результаты. Было установлено, что ингибирование ОДК эфлорнитином не приводит к гибели пролиферирующих клеток, что делает эфлорнитин неэффективным в качестве химиотерапевтического агента. Ингибирование образования полиаминов, вызванное активностью ОДК, может быть компенсировано за счет диеты и бактериальной флоры, поскольку высокие концентрации содержатся в сыре, красном мясе и некоторых кишечных бактериях, обеспечивая резервы при ингибировании ОДК. Это сделало эфлорнитин поддерживаемой химиопрофилактической терапией, особенно при раке толстой кишки, в сочетании с другими препаратами. Ряд дополнительных исследований показал, что эфлорнитин в комбинации с другими соединениями снижает концентрацию канцерогенов – этилнитрозомочевины, диметилгидразина, азоксиметана, метилнитрозомочевины и гидроксибутилнитрозамина – в головном мозге, спинном мозге, кишечнике, молочной железе и мочевом пузыре. Баччи и др. в 1980 году обнаружили, что препарат излечивает инфекцию мышей, вызванную T. b. brucei, и обычно не проявляет токсичности. Клюг и др. в 2016 году полагают, что это демонстрирует хорошие перспективы для перорального лечения. Однако, хотя Янссон и др. в 2008 году также эффективно лечили мышей этим препаратом, они обнаружили крайне негативную фармакокинетику при пероральном введении крысам. Брун и др. в 2010 году считают, что результаты Янссона подорвали перспективы перорального лечения.