Введение
Нормальный гемоглобин человека у взрослых
Гемоглобин А (HbA), также известный как взрослый гемоглобин, гемоглобин А1 или α2β2, является наиболее распространенным тетрамером гемоглобина человека, составляя более 97% от общего количества гемоглобина в эритроцитах. Гемоглобин – это белок, связывающий кислород, содержащийся в эритроцитах, который транспортирует кислород из легких к тканям. Гемоглобин А является наиболее распространенной формой гемоглобина у взрослых и существует в виде тетрамера, содержащего две альфа- и две бета-субъединицы (α2β2). Гемоглобин А2 (HbA2) – менее распространенная форма гемоглобина у взрослых, состоящая из двух альфа- и двух дельта-глобиновых субъединиц. Этот гемоглобин составляет 1–3% гемоглобина у взрослых.
Структура и функция
Гемоглобин А (HbA) — наиболее распространенная форма гемоглобина у взрослых и существует в виде тетрамера, состоящего из двух альфа- и двух бета-субъединиц (α2β2). Помимо кислорода, сборка субъединиц и четвертичная структура играют важную роль в сродстве гемоглобина к кислороду. При связывании гемоглобина с O2 (оксигемоглобин) он присоединяется к иону железа (II) (Fe2+) в составе гема, и именно этот ион железа способен связывать и высвобождать кислород, обеспечивая его транспорт по всему организму.
Синтез гема
Гемосинтез включает в себя ряд ферментативных этапов, происходящих в митохондрии и цитозоле клетки. Сначала в митохондрии происходит конденсация сукцинил-КоА и глицина под действием АЛК-синтазы с образованием 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК). Затем АЛК перемещается в цитозоль, где после серии реакций образуется копропорфиринген III. Эта молекула возвращается в митохондрию, где взаимодействует с протопорфирин III оксидазой, образуя протопорфирин IX. После этого железо ферментативно внедряется в протопорфирин посредством феррохелатазы с образованием гема.
Синтез глобина
Синтез глобина происходит в рибосомах, расположенных в цитозоле. Две цепи глобина, содержащие гемовые группы, объединяются, образуя гемоглобин. Одна из цепей – альфа-цепь, а другая – не-альфа-цепь. Состав не-альфа-цепи в молекулах гемоглобина варьируется в зависимости от различных факторов. У плода не-альфа-цепь называется гамма, а после рождения она становится бета-цепью. Бета-цепь объединяется с альфа-цепью. Именно объединение двух альфа- и двух не-альфа-цепей создает молекулу гемоглобина. Две альфа- и две гамма-цепи образуют фетальный гемоглобин, или гемоглобин F (HbF). После первых пяти-шести месяцев жизни объединение двух альфа- и двух бета-цепей формирует взрослый гемоглобин (HbA). Гены, кодирующие альфа-цепи, расположены на 16-й хромосоме, а гены, кодирующие не-альфа-цепи – на 11-й хромосоме. Эти гемоглобинопатии часто наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Альфа-талассемия
Альфа-талассемия (α-талассемия) определяется недостатком продукции α-глобиновой цепи в гемоглобине. Люди, несущие мутацию, затрагивающую α-глобиновую цепь только на одной хромосоме, считаются носителями "бессимптомной" α-талассемии, в то время как наличие мутации на обеих хромосомах рассматривается как проявление α-талассемии. Подобно другим заболеваниям, связанным с гемоглобином (серповидноклеточной и β-талассемии), предполагается, что α-талассемия сохраняется в популяциях благодаря тому, что носители обладают повышенной устойчивостью к малярии, вызываемой Plasmodium falciparum. Носители одного гена α-глобина обычно не испытывают выраженной усталости или анемии, поскольку у них происходит компенсаторное увеличение числа микроцитарных эритроцитов. Однако при наличии мутации на обеих хромосомах обычно развивается тяжелый гидропс плода, сопровождающийся внутриутробной анемией, замедлением развития мозга, отеками, деформациями скелета и пороками развития сердечно-сосудистой системы, которые могут привести к сердечной недостаточности.
Серповидноклеточная болезнь
Серповидный гемоглобин (HbS) является наиболее распространенным вариантом гемоглобина и возникает в результате замещения аминокислоты в бета-глобиновой субъединице на шестом остатке – с глутаминовой кислоты на валин. Существуют различные формы серповидноклеточной болезни. HbSS – наиболее распространенная и тяжелая форма. HbSC возникает при наследовании HbS от одного родителя и HbC (гемоглобина C) от другого. HbS-бета-талассемия – наименее распространенная форма, встречающаяся у пациентов, унаследовавших гемоглобин бета-талассемии от одного родителя и HbS от другого. Кроме того, существует серповидноклеточный признак (HbAS), который характеризуется наличием HbA и HbS, что делает индивидуума гетерозиготным носителем серповидноклеточной мутации. По оценкам, около 300 миллионов человек в мире имеют серповидноклеточный признак, и примерно 100 миллионов из них проживают в странах Африки к югу от Сахары. Распространенность серповидноклеточного признака также выше в регионах, эндемичных по малярии, достигая 25% в некоторых частях Африки и 60% в Саудовской Аравии. У людей с HbAS содержится около 40% HbS и 56% HbA, и они обычно бессимптомны, если только не возникает выраженной нехватки кислорода (гипоксия), что может привести к проявлению симптомов серповидноклеточной болезни. Современные методы лечения включают переливание крови для увеличения количества нормальных эритроцитов, трансплантацию костного мозга для стимуляции выработки здоровых эритроцитов и медикаментозную терапию для облегчения вышеупомянутых симптомов.