Меркаптопурин: применение, побочные эффекты и генетические факторы токсичности

Введение

Химическое соединение

Меркаптопурин (6-МП), продаваемый под торговой маркой Purinethol и другими, — это лекарственное средство, используемое для лечения рака и аутоиммунных заболеваний. Распространенные побочные эффекты включают угнетение костного мозга, токсичность для печени, рвоту и потерю аппетита. Меркаптопурин был одобрен для медицинского применения в США в 1953 году.

Медицинское применение

Он используется для лечения острого лимфобластного лейкоза, болезни Крона и язвенного колита.

Побочные эффекты

Некоторые из нежелательных реакций при приеме меркаптопурина могут включать диарею, тошноту, рвоту, потерю аппетита, усталость, боль в желудке/животе, слабость, кожную сыпь, потемнение кожи и выпадение волос. Серьезные нежелательные реакции включают язвы во рту, лихорадку, боль в горле, повышенную кровоточивость или образование синяков, точечные красные пятна на коже, желтуху (пожелтение глаз или кожи), темную мочу и болезненное или затрудненное мочеиспускание. Другие, более серьезные побочные эффекты включают черный, дегтеобразный стул (мелена), кровь в стуле и кровь в моче. Лечение прекращают у до 30% пациентов из-за этих эффектов, однако терапевтический мониторинг биологически активных метаболитов, то есть тиопуриновых нуклеотидов, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. В большинстве клиник используют жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (LC-MS), но новый метод, основанный на пористой графитовой углеродной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией, представляется более эффективным с точки зрения ухода за пациентами. Симптомы аллергической реакции на меркаптопурин включают сыпь, зуд, отек, головокружение, затрудненное дыхание и воспаление поджелудочной железы. В некоторых случаях меркаптопурин может подавлять выработку клеток крови, как белых, так и красных кровяных телец. Он может быть токсичен для костного мозга. Людям, принимающим меркаптопурин, необходимо регулярно (каждые три месяца) сдавать анализы крови. При необъяснимом, значительном снижении количества лейкоцитов или других показателей крови следует временно прекратить прием препарата и рассмотреть возможность альтернативного лечения. Токсичность меркаптопурина может быть связана с генетическими полиморфизмами в тиопуриновой S-метилтрансферазе (TPMT), нудикс-гидролазе 15 (NUDT15) и инозинтрифосфат-пирофосфатазе (ITPA). Людям со специфическими вариантами аллелей может потребоваться корректировка дозы, особенно тем, кто имеет гомозиготные варианты генотипов. При клинической практике следует учитывать значительные различия в частоте вариантов аллелей TPMT и NUDT15 среди различных этнических групп. У представителей европеоидной расы с вариантом аллеля гена ITPA наблюдается более высокая частота фебрильной нейтропении, чем у представителей других этнических групп, что связано с различиями в частоте аллелей.

Some of the adverse reactions of taking mercaptopurine may include diarrhea, nausea, vomiting, loss of appetite, fatigue, stomach/abdominal pain, weakness, skin rash, darkening of the skin, and hair loss. Serious adverse reactions include mouth sores, fever, sore throat, easy bruising or bleeding, pinpoint red spots on the skin, yellowing of eyes or skin, dark urine, and painful or difficult urination. Other more serious side effects include black or tarry stools (melena), bloody stools, and bloody urine. Treatment is discontinued in up to 30% of patients due these effects but therapeutic drug monitoring of the biologically active metabolites, i. e. thiopurine nucleotides can help to optimize the efficacy and safety. Clinically, most hospitals resort to on exchange LC MS (liquid chromatography mass spectrometry) but the newly developed approach of porous graphitic carbon based chromatography hyphenated with mass spectrometry appears superior with respect to patient care in this respect. Symptoms of allergic reaction to mercaptopurine include rash, itching, swelling, dizziness, trouble breathing, and inflammation of the pancreas. In some cases, mercaptopurine may suppress the production of blood cells, both white blood cells and red blood cells. It may be toxic to bone marrow. Quarterly blood counts are necessary for people on mercaptopurine. People should stop taking the medication at least temporarily while considering alternate treatment if there is an unexplained, abnormally large drop in white blood cell count, or any other blood count. Toxicity of mercaptopurine can be linked to genetic polymorphisms in thiopurine S methyltransferase (TPMT), nudix hydrolase 15 (NUDT15), and inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA). People with specific allele variants will require dose adjustments, especially for those with homozygous variant genotypes. Large differences of TPMT and NUDT15 among ethnicities in terms of variant allele frequency should be taken into consideration in clinical practice. Caucasian people with a variant allele of the ITPA gene, experience higher rates of febrile neuropenia than people of other ethnic groups, due to differences in allelic frequencies among ethnicities.

Меры предосторожности

Меркаптопурин может снизить способность организма бороться с инфекциями. Пациентам, принимающим его, необходимо получить разрешение врача перед проведением иммунизации и вакцинации. Также рекомендуется избегать контакта с людьми, недавно получившими пероральную полиомиелитную вакцину, во время приема препарата. Ранее этот препарат не рекомендовался к применению во время беременности, и первые данные показали, что у беременных женщин, принимавших его (или связанный с ним азатиоприн), частота аномалий развития плода увеличивалась в семь раз, а частота выкидышей – в двадцать раз. Имелись также отдельные сообщения о связи меркаптопурина со спонтанными абортами, что привело к отнесению как AZA, так и меркаптопурина Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) к категории D. Однако, исследование Davis et al. (1999) показало, что меркаптопурин, в отличие от метотрексата, неэффективен в качестве монотерапии для прерывания беременности; у всех женщин в группе, принимавших меркаптопурин, была выявлена сердечная активность плода при последующем наблюдении (через две недели), после чего им была проведена аспирационная аспирация. Тем не менее, более позднее и масштабное исследование, проведенное Cancers et Surrisque Associe aux Maladies inflamatoires intestinales En France (CESAME), показало, что общий уровень врожденных дефектов не был статистически значимо выше, чем в общей популяции Франции. Европейская организация по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO) пришла к выводу в консенсусном документе 2010 года, что, несмотря на отнесение AZA и меркаптопурина к категории D FDA, новые исследования на животных и людях указывают на то, что "тиопурины безопасны и хорошо переносятся во время беременности". Меркаптопурин вызывает изменения в хромосомах животных и человека, однако исследование 1990 года показало, что "хотя канцерогенный потенциал 6-МП не может быть полностью исключен, он может быть очень слабым или незначительным". Другое исследование 1999 года отметило повышенный риск развития лейкемии при приеме высоких доз 6-МП в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

Взаимодействие лекарственных средств

Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, фермент, расщепляющий меркаптопурин. Пациенты, принимающие аллопуринол (часто используемый для профилактики подагры), подвержены риску токсичности меркаптопурина. Необходимо снизить дозу или прекратить прием аллопуринола. Ряд опубликованных исследований продемонстрировал, что применение аллопуринола в сочетании с низкой дозой 6-МП способствует снижению уровней 6-МП, токсичных для ткани печени, одновременно повышая терапевтические уровни 6-МП при некоторых воспалительных заболеваниях.

Фармакогенетика

Энзим тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) частично отвечает за инактивацию 6-меркаптопурина. TPMT катализирует метилирование 6-меркаптопурина в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин – это метилирование предотвращает дальнейшее превращение меркаптопурина в активные, цитотоксичные метаболиты тиогуанинового нуклеотида (ТГН). Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и у людей, являющихся гомозиготами или гетерозиготами по этим типам генетических вариаций, могут наблюдаться повышенные уровни метаболитов ТГН и повышенный риск тяжелой супрессии костного мозга (миелосупрессии) при приеме меркаптопурина. Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT, приводящие к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой около 5%, что означает, что примерно 0,25% населения являются гомозиготами по этим вариантам. Однако, определение активности TPMT в эритроцитах или генетическое тестирование TPMT позволяет выявить людей с пониженной активностью TPMT, что дает возможность корректировать дозу меркаптопурина или полностью избегать его применения. Инструкция к препарату меркаптопурин, одобренная FDA, рекомендует проводить тестирование на активность TPMT для выявления людей, подверженных риску миелотоксичности. Тестирование активности TPMT является примером внедрения фармакогенетики в рутинную клиническую практику.

История

6-МП был открыт удостоенными Нобелевской премии учеными Гертрудой Б. Элион и Джорджем Х. Хитчингсом в компании Burroughs Wellcome в Такахо, штат Нью-Йорк, и был клинически разработан совместно с исследователями из Мемориальной больницы (ныне Мемориального онкологического центра Слоан Кеттеринг в Нью-Йорке). Это сотрудничество было инициировано Корнелиусом П. Роудсом, который руководил программами разработки химического оружия для армии США и принимал участие в исследованиях, приведших к открытию потенциальной возможности использования азотистых ипритов в качестве противораковых препаратов, а в 1948 году стал директором Мемориала.