Меркаптопурин: қолданылуы, жанама әсерлері және генетикалық ерекшеліктері
Mercaptopurine
Меркаптопурин (6-MP) – қатерлі ісіктер мен аутоиммундық ауруларды емдеуге қолданылатын дәрі. Әсері, жағымсыз әсерлері, қолдану салалары туралы біліңіз.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Меркаптопурин (6 MP), Purinethol брендімен де сатылады, қатерлі ісіктер мен аутоиммундық ауруларды емдеу үшін қолданылатын дәрі. Көбінесе байқалатын жағынқы әсерлерге сүйек миының қызметінің басылуы, бауырдың заластануы, құсу және тәбеттің жоғалуы жатады. Меркаптопурин 1953 жылы АҚШ-та медициналық қолдануға бекітілген.
Mercaptopurine (6 MP), sold under the brand name Purinethol among others, is a medication used for cancer and autoimmune diseases. Common side effects include bone marrow suppression, liver toxicity, vomiting, and loss of appetite. Mercaptopurine was approved for medical use in the United States in 1953.
Медициналық қолданыстар
Ол жедел лимфоциттік лейкемияны, Крон ауруын және ойық ішек қабынуын емдеу үшін қолданылады.
It is used to treat acute lymphocytic leukemia, Crohn's disease, and ulcerative colitis.
Жанама әсерлер
Меркаптопуринді қабылдаудың кейбір жағымсыз әсерлеріне диарея, жүрек ауруы, құсу, тәбет жоғалу, шаршау, асқазан/ішек ауруы, әлсіздік, тері бөртпесі, терінің қараюы және шаштың түсуі жатады. Ауыр жағымсыз әсерлерге ауызда жаралар, қызба, тамақ ауруы, оңай көгеру немесе қан кету, терідегі ұсақ қызыл нүктелер, көздің немесе терінің сарғаюы, қараңғы несеп және несеп шығарудың ауырсынулы немесе қиын болуы жатады. Басқа да ауыр жанама әсерлерге қара немесе құрғақ нәжіс (мелена), қанды нәжіс және қанды несеп жатады. Осы әсерлерге байланысты емдеу 30%-ға дейін науқастарда тоқтатылады, бірақ биологиялық белсенді метаболиттерді – яғни тиопурин нуклеотидтерін тексеру тиімділікті және қауіпсіздікті жақсартуға көмектеседі. Клиникалық жағдайда көптеген ауруханалар алмасу LC MS (сұйық хроматография-массалық спектрометрия) жүргізеді, бірақ массалық спектрометриямен байланысты, кеуекті графит негізіндегі хроматографияның жаңа әзірленген әдісі пациенттерге көмектесуде артықшылыққа ие болып көрінеді. Меркаптопуринге аллергиялық реакцияның белгілері: бөртпе, қышыну, ісіну, бас айналу, тыныс алу қиындығы және бүйрек безінің қабынуы. Кейбір жағдайларда меркаптопурин қан жасушаларының – ақ және қызыл қан жасушаларының – өндірілуін басуы мүмкін. Ол сүйек миына зиян келтіруі мүмкін. Меркаптопурин қабылдап жүрген адамдарға тоқсан сайын қан талдауы жасау қажет. Егер ақ қан жасушаларының немесе басқа қан көрсеткіштерінің түсініксіз, күрт төмендеуі байқалса, дәріні қабылдауды уақытша тоқтату және басқа емді қарастыру керек. Меркаптопуриннің уыттылығы тиопурин S-метилтрансферазасы (TPMT), нудикс гидролазасы 15 (NUDT15) және инозин трифосфат пирофосфатазасы (ITPA) гендерінің генетикалық полиморфизмімен байланысты болуы мүмкін. Нақты аллель варианттары бар адамдарға, әсіресе гомозиготалық варианттары барларға дозаны түзету қажет. Клиникалық тәжірибеде этностық топтар арасындағы TPMT және NUDT15 гендерінің вариантты аллельдерінің жиілігіндегі айырмашылықты ескеру қажет. ITPA генінің вариантты аллелі бар еуропалықтарда, басқа этностық топтарға қарағанда қызбалы нейропения жиілігі жоғары, себебі этностар арасындағы аллель жиіліктерінің өзгешелігіне байланысты.
Some of the adverse reactions of taking mercaptopurine may include diarrhea, nausea, vomiting, loss of appetite, fatigue, stomach/abdominal pain, weakness, skin rash, darkening of the skin, and hair loss. Serious adverse reactions include mouth sores, fever, sore throat, easy bruising or bleeding, pinpoint red spots on the skin, yellowing of eyes or skin, dark urine, and painful or difficult urination. Other more serious side effects include black or tarry stools (melena), bloody stools, and bloody urine. Treatment is discontinued in up to 30% of patients due these effects but therapeutic drug monitoring of the biologically active metabolites, i. e. thiopurine nucleotides can help to optimize the efficacy and safety. Clinically, most hospitals resort to on exchange LC MS (liquid chromatography mass spectrometry) but the newly developed approach of porous graphitic carbon based chromatography hyphenated with mass spectrometry appears superior with respect to patient care in this respect. Symptoms of allergic reaction to mercaptopurine include rash, itching, swelling, dizziness, trouble breathing, and inflammation of the pancreas. In some cases, mercaptopurine may suppress the production of blood cells, both white blood cells and red blood cells. It may be toxic to bone marrow. Quarterly blood counts are necessary for people on mercaptopurine. People should stop taking the medication at least temporarily while considering alternate treatment if there is an unexplained, abnormally large drop in white blood cell count, or any other blood count. Toxicity of mercaptopurine can be linked to genetic polymorphisms in thiopurine S methyltransferase (TPMT), nudix hydrolase 15 (NUDT15), and inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA). People with specific allele variants will require dose adjustments, especially for those with homozygous variant genotypes. Large differences of TPMT and NUDT15 among ethnicities in terms of variant allele frequency should be taken into consideration in clinical practice. Caucasian people with a variant allele of the ITPA gene, experience higher rates of febrile neuropenia than people of other ethnic groups, due to differences in allelic frequencies among ethnicities.
Сақтық шаралары
Меркаптопурин организмнің инфекциямен күресу қабілетін төмендетеді. Оны қабылдап жүргендер иммундау және вакцинация алу үшін дәрігерден рұқсат алуы керек. Сондай-ақ, дәрі-дәрмекті қабылдаған кезде, жақында ауызша полиомиелитке қарсы вакцина алған адамдардан аулақ болу ұсынылады. Бұл препарат бұрын жүктілік кезінде ұсынылмаған, ал алғашқы деректер жүкті әйелдерге препаратты (немесе оған ұқсас азатиопринді) қолданған кезде ұрықтың ақаулары жеті есе жиі, ал түсік 20 есе жиі болатындығын көрсетті. Меркаптопуринді спонтанды түсікпен байланыстыратын анекдоттық мәліметтер де болды, бұл АҚШ FDA-ның AZA және меркаптопуринді D санатындағы препараттар ретінде бағалауына әкелді. Дегенмен, Davis және авторлар тобы 1999 жылы жүргізген зерттеуде меркаптопуриннің метотрексатпен салыстырғанда жалғыз аборт жасатуға қолданылғанда тиімді еместігі анықталды; зерттеудегі меркаптопурин қолданған барлық әйелдерде екі аптадан кейін ұрықтың жүрек белсенділігі байқалды және сору арқылы аборт жасалды. Алайда, Францияның «Cancers et Surrisque Associe aux Maladies inflammatoires intestinales En France» (CESAME) ұйымы жүргізген жаңа, ірі зерттеулер туа біткен ақаулардың жалпы деңгейі Францияның жалпы халқынан ерекше жоғары емес екенін көрсетті. Еуропалық Крон және колит ұйымы (ECCO) 2010 жылы жасаған консенсустық құжатта AZA және меркаптопуриннің FDA рейтингісі D болғанымен, жануарлар мен адамдардағы жаңа зерттеулер «тиопуриндер жүктілік кезінде қауіпсіз және жақсы көтеріледі» екенін көрсетеді. Меркаптопурин жануарлар мен адамдардың хромосомаларында өзгерістерге әкеледі, бірақ 1990 жылы жасалған зерттеуде «6 МП-ның канцерогендік әлеуетін толығымен жоққа шығаруға болмайды, бірақ ол өте әлсіз немесе маргиналды болуы мүмкін» деп көрсетілді. 1999 жылы жасалған тағы бір зерттеуде 6 МП-ның үлкен дозасын басқа цитотоксикалық препараттармен бірге қолданған кезде лейкемия даму қаупінің жоғары екендігі анықталды.
Mercaptopurine can lower the body's ability to fight off infection. Those taking it should get permission from a doctor to receive immunizations and vaccinations. It is also recommended that, while on the drug, one should avoid those having recently received oral polio vaccine. This drug was formerly not recommended during pregnancy and early evidence indicated pregnant women on the drug (or the related azathioprine) showed a seven fold incidence of fetal abnormalities as well as a 20 fold increase in miscarriage. There were also anecdotal reports linking mercaptopurine with spontaneous abortion, leading to the US FDA rating both AZA and mercaptopurine as category D drugs. However, Davis et al. 1999 found mercaptopurine, compared to methotrexate, was ineffective as a single agent abortifacient; every woman in the mercaptopurine arm of the study had fetal cardiac activity at follow up (two weeks later) and was given a suction abortion. A more recent, larger study, however, performed by the Cancers et Surrisque Associe aux Maladies inflamatoires intestinales En France (CESAME) indicated an overall rate of congenital malformations not significantly greater than the general population in France. The European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) concluded in a consensus paper in 2010 that while AZA and mercaptopurine have an FDA rating of D, new research in both animals and humans indicates that "thiopurines are safe and well tolerated during pregnancy." Mercaptopurine causes changes to chromosomes in animals and humans, though a study in 1990 found, "while the carcinogenic potential of 6 MP cannot be precluded, it can be only very weak or marginal." Another study in 1999 noted an increased risk of developing leukemia when taking large doses of 6 MP with other cytotoxic drugs.
Дәрілік өзара әсерлесулер
Аллопуринол ксантин оксидазасын тежейді, бұл фермент меркаптопуринді ыдыратады. Аллопуринол қабылдап жүргендерде (көбінесе подаграның алдын алу үшін қолданылады) меркаптопурин улануының қаупі бар. Дозасын азайту немесе аллопуринолды қабылдауды тоқтату қажет. Жарияланған бірнеше зерттеулер аллопуринолді төмен дозадағы 6-МП-мен бірге қолданудың 6-МП деңгейін төмендетуге көмектесетінін көрсетті, ол бауыр тіндері үшін уытты, сонымен бірге кейбір қабыну ауруларында 6-МП-нің тиімді деңгейін арттырады.
Allopurinol inhibits xanthine oxidase, the enzyme that breaks down mercaptopurine. Those taking allopurinol (often used to prevent gout) are at risk for mercaptopurine toxicity. The dose should be reduced or allopurinol should be discontinued. Several published studies have demonstrated that the use of allopurinol in combination with low dose 6 MP helps reduce 6 MP levels, which are toxic to liver tissue, whilst increasing the therapeutic levels of 6 MP for some inflammatory conditions.
Фармакогенетика
Тиопурин S метилтрансфераза (TPMT) ферменті 6-меркаптопуринді белсенділігін жоғалту арқылы жартылай инактивациялайды. TPMT 6-меркаптопуринді белсенді емес метаболитке – 6-метилмеркаптопуринге метилденуді катализдейді. Бұл метилдену меркаптопуринді активті, цитотоксикалық тиогуанин нуклеотиді (TGN) метаболиттеріне одан әрі өзгеруінен сақтайды. TPMT геніндегі белгілі бір генетикалық вариациялар TPMT ферментінің белсенділігінің төмендеуіне немесе жоқтығына алып келуі мүмкін, ал осы вариациялар бойынша гомозиготалық немесе гетерозиготалық жағдайдағы адамдарда меркаптопурин қабылдағанда TGN метаболиттерінің деңгейі артуымен және қауыр сүйек миының басылуы (миелосупрессия) қаупі жоғарылайды. Көптеген этникалық топтарда TPMT белсенділігінің төмендеуіне немесе жоқтығына себеп болатын TPMT полиморфизмі шамамен 5% жиілікпен кездеседі, яғни шамамен 0,25% адам осы вариациялар бойынша гомозигота болады. Дегенмен, қызыл қан жасушаларында TPMT белсенділігін анықтау немесе TPMT генетикалық тестілеу TPMT белсенділігі төмен адамдарды анықтауға мүмкіндік береді, бұл меркаптопурин дозасын реттеуге немесе препаратты толығымен болдырмауға мүмкіндік береді. FDA бекіткен меркаптопуринге арналған нұсқаулық миелотоксикация қаупі бар адамдарды анықтау үшін TPMT белсенділігін тексеруді ұсынады. TPMT белсенділігін тексеру – фармакогенетиканың күнделікті клиникалық практикаға енгізілуінің мысалы.
The enzyme thiopurine S methyltransferase (TPMT) is responsible, in part, for the inactivation of 6 mercaptopurine. TPMT catalyzes the methylation of 6 mercaptopurine into the inactive metabolite 6 methylmercaptopurine – this methylation prevents mercaptopurine from further conversion into active, cytotoxic thioguanine nucleotide (TGN) metabolites. Certain genetic variations within the TPMT gene can lead to decreased or absent TPMT enzyme activity, and individuals who are homozygous or heterozygous for these types of genetic variations may have increased levels of TGN metabolites and an increased risk of severe bone marrow suppression (myelosuppression) when receiving mercaptopurine. In many ethnicities, TPMT polymorphisms that result in decreased or absent TPMT activity occur with a frequency of approximately 5%, meaning that about 0.25% of people are homozygous for these variants. However, an assay of TPMT activity in red blood cells or a TPMT genetic test can identify people with reduced TPMT activity, allowing for the adjustment of mercaptopurine dose or avoidance of the drug entirely. The FDA approved drug label for mercaptopurine recommends testing for TPMT activity to identify people at risk for myelotoxicity. Testing for TPMT activity is an example of pharmacogenetics being translated into routine clinical care.
Тарих
6 МП-ны Нобель сыйлығын жеңіп алған ғалымдар Гертруд Б. Элион мен Джордж Х. Хитчингс Нью-Йорктің Тукахоу қаласындағы Burroughs Wellcome компаниясында ашты және оны Мемориал ауруханасының (қазіргі Нью-Йорктегі Мемориал Слоан Кеттеринг қатерлі ісік орталығы) зерттеушілерімен бірлесіп клиникалық жағынан дамытты. Бұл ынтымақтастықты Корнелиус П. Роудс бастады, ол бұрын АҚШ армиясы үшін химиялық қару бағдарламаларын басқарған, азот қышасының қатерлі ісікке қарсы препарат ретінде қолданылуы мүмкін екенін анықтауға көмектескен және 1948 жылы Мемориалдың директоры болған.
6 MP was discovered by Nobel Prize–winning scientists Gertrude B. Elion and George H. Hitchings at Burroughs Wellcome in Tuckahoe, New York, and was clinically developed in collaboration with investigators at Memorial Hospital (now Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City). The collaboration was initiated by Cornelius P. Rhoads, who had run chemical weapons programs for the US Army and had been involved in the work that led to the discovery that nitrogen mustards could potentially be used as cancer drugs, and had become the director of Memorial in 1948.