Лимфоцитарный хориоменингит: характеристики и патогенез вирусной инфекции.

Введение

Вирусные инфекционные заболевания, передаваемые грызунами.

Лимфоцитарный хориоменингит (ЛХМ) – это вирусное инфекционное заболевание, передаваемое грызунами, которое проявляется в виде асептического менингита, энцефалита или менингоэнцефалита. Его возбудителем является лимфоцитарный хориоменингит маммаренавирус (LCMV), относящийся к семейству Arenaviridae. Название было предложено Чарльзом Армстронгом в 1934 году. Лимфоцитарный хориоменингит (ЛХМ) – это "вирусная инфекция оболочек мозга и спинного мозга, а также спинномозговой жидкости". Название обусловлено тенденцией к аномально высокому уровню лимфоцитов у инфицированных. Хориоменингит – это "менингит головного мозга, характеризующийся выраженной клеточной инфильтрацией мозговых оболочек, часто с лимфоцитарной инфильтрацией плексусов хориоиды".

Признаки и симптомы

Инфекция LCMV проявляется в широком спектре клинических симптомов и может быть даже бессимптомной у иммунокомпетентных людей. Обычно начало заболевания происходит через одну-две недели после контакта с вирусом, за которым следует двухфазное лихорадочное заболевание. В начальной или продромальной фазе, которая может длиться до недели, распространенными симптомами являются лихорадка, отсутствие аппетита, головная боль, мышечные боли, недомогание, тошнота и/или рвота. Менее часто встречаются боль в горле и кашель, а также боли в суставах, груди и околоушных железах. Начало второй фазы наступает через несколько дней после выздоровления и характеризуется симптомами менингита или энцефалита. Патологические изменения на первой стадии включают лейкопению и тромбоцитопению. Во время второй фазы типичными находками являются повышенный уровень белка, увеличение количества лейкоцитов или снижение уровня глюкозы в спинномозговой жидкости. Иногда пациенту становится лучше на несколько дней, а затем происходит рецидив асептического менингита или, очень редко, менингоэнцефалита. С другой стороны, Клон 13 – это вариант вируса Армстронга, выделенный из селезенки и, следовательно, тропный к висцеральным органам. Он был впервые выделен у мышей, у которых с рождения наблюдалась персистирующая инфекция LCMV. Шпиральный нуклеокапсид содержит геном РНК, состоящий из двух одноцепочечных сегментов РНК с отрицательной полярностью. Последний подвергается посттрансляционному расщеплению в два этапа: сначала в эндоплазматическом ретикулуме, где после трансляции на мембране стабильный участок сигнального пептида расщепляется сигнальной пептидазой (SPase); примечательно, что этот сигнальный пептид сохраняется, в отличие от других вирусов. Второе расщепление происходит в аппарате Гольджи, где GP1 GP2, доставленные в Гольджи, расщепляются на отдельные зрелые вирусные гликопротеины GP1 и GP2 (расщепление опосредовано SK1/PS1 или MTBPS1). Затем он эндоцитируется в везикулу внутри клетки-хозяина и происходит слияние мембран вируса и везикулы. После этого рибонуклеокапсид высвобождается в цитоплазму. РНК-зависимая РНК-полимераза. После заражения эти мыши могут стать хронически инфицированными, поддерживая вирус в крови или постоянно выделяя его с мочой. Хронически инфицированные самки мышей обычно передают инфекцию своему потомству (вертикальная передача), которое, в свою очередь, также становится хронически инфицированным. Другие пути передачи вируса от мыши к мыши включают назальные выделения, молоко инфицированных самок, укусы и во время социального груминга в мышиных колониях. Также происходит воздушно-капельная передача. Вирус, по-видимому, относительно устойчив к высыханию, поэтому люди могут заразиться, вдыхая инфекционные аэрозольные частицы мочи грызунов, фекалий или слюны, употребляя пищу, загрязненную вирусом, при контакте слизистых оболочек с инфицированными биологическими жидкостями или при прямом контакте порезов или других открытых ран с инфицированной кровью. Единственные задокументированные случаи передачи вируса от животных произошли между людьми и мышами или хомяками. Случаи лимфоцитарного хориоменингита были зарегистрированы в Северной и Южной Америке, Европе, Австралии и Японии, особенно в 1900-х годах. Однако инфекция может возникать везде, где существует инфицированная популяция грызунов-хозяев. Серораспространенность составляет примерно 5% (0,7–4,7%) среди населения США. Она, как правило, более распространена среди людей с низким социально-экономическим статусом, вероятно, из-за более частых и прямых контактов с мышами. Однако получить точную оценку распространенности по географическому региону затруднительно из-за недостаточной регистрации случаев. Поздняя врожденная инфекция может привести к порокам развития, таким как внутричерепные кальцинаты, гидроцефалия, микроцефалия или макроцефалия, интеллектуальные нарушения и судороги. Другие признаки включают хориоретинальные рубцы и атрофию зрительного нерва. Хориоретинит, за которым следует рубцевание хориоретины, является наиболее распространенным поражением глаз.

LCMV infection manifests itself in a wide range of clinical symptoms, and may even be asymptomatic for immunocompetent individuals. Onset typically occurs between one or two weeks after exposure to the virus and is followed by a biphasic febrile illness. During the initial or prodromal phase, which may last up to a week, common symptoms include fever, lack of appetite, headache, muscle aches, malaise, nausea, and/or vomiting. Less frequent symptoms include a sore throat and cough, as well as joint, chest, and parotid pain. The onset of the second phase occurs several days after recovery, and consists of symptoms of meningitis or encephalitis. Pathological findings during the first stage consist of leukopenia and thrombocytopenia. During the second phase, typical findings include elevated protein levels, increased leukocyte count, or a decrease in glucose levels of the cerebrospinal fluid). Occasionally, a patient improves for a few days, then relapses with aseptic meningitis, or very rarely, meningoencephalitis. On the other hand, Clone 13 is a variant of the Armstrong viral strain, isolated from the spleen and is consequently tropic for visceral organs. It was first isolated from mice which sustained a persistent LCMV infection from birth. The helical nucleocapsid contains an RNA genome consisting of two negative single stranded RNA segments. The latter undergoes posttranslational cleavage at two separate steps: first in the endoplasmic reticulum, where following translation on the membrane, the stable signal peptide region is cleaved by signal peptidase (SPase); notably, this signal peptide is retained, in contrast to other viruses. The second cleavage occurs at the Golgi apparatus, where GP1 GP2, having been trafficked to the Golgi, is cleaved into separate mature viral glycoproteins, GP1 and GP2 (with cleavage mediated by SK1 /PS1 or MTBPS1). It is then endocytosed into a vesicle inside the host cell and creates a fusion of the virus and vesicle membranes. The ribonucleocapsid is then released in the cytoplasm. The RNA dependent, RNA polymerase Once infected, these mice can become chronically infected by maintaining virus in their blood or persistently shedding virus in their urine. Chronically infected female mice usually transmit infection to their offspring (vertical transmission), which in turn become chronically infected. Other modes of mouse to mouse transmission include nasal secretions, milk from infected dams, bites, and during social grooming within mouse communities. Airborne transmission also occurs. The virus seems to be relatively resistant to drying and therefore humans can become infected by inhaling infectious aerosolized particles of rodent urine, feces, or saliva, by ingesting food contaminated with virus, by contamination of mucous membranes with infected body fluids, or by directly exposing cuts or other open wounds to virus infected blood. The only documented cases of transmission from animals have occurred between humans and mice or hamsters. Cases of lymphocytic choriomeningitis have been reported in North and South America, Europe, Australia, and Japan, particularly during the 1900s. However, infection may occur wherever an infected rodent host population exists. Seroprevalence is approximately 5% (0.7–4.7%) of the US population. It tends to be more common among lower socio economic groupings, probably reflecting more frequent and direct contacts with mice. However, obtaining an accurate sense of prevalence by geographic region is difficult due to underreporting. Later congenital infection may lead to malformations such as intracranial calcifications, hydrocephalus, microcephaly or macrocephaly, intellectual disabilities, and seizures. Other findings include chorioretinal scars, and optic atrophy. Chorioretinitis, which is followed by chorioretinal scarring, is the most common ocular lesion.

Донорство органов

У пациентов, инфицированных при трансплантации твердых органов, развилось тяжелое заболевание с летальным исходом, начинающееся в течение нескольких недель после трансплантации. Эпидемиологическое расследование выявило источник инфекции – домашнего хомяка, которого донор органов недавно приобрел в зоомагазине в штатах Род-Айленд и Массачусетс в 2008 году. Не существует теста на инфекцию LCMV, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для скрининга доноров органов. В "Еженедельном отчете о заболеваемости и смертности" рекомендуется врачам учитывать возможность инфекции LCMV у пациентов с асептическим менингитом и энцефалитом, а также у реципиентов органов с необъяснимой лихорадкой, гепатитом или полиорганной недостаточностью. Клинический диагноз LCM может быть поставлен на основании анамнеза продромальных симптомов и с учетом времени, прошедшего до появления симптомов менингита, которое обычно составляет 15–21 день при LCM. По этой причине заболеваемость LCMV может быть выше, чем предполагается. Можно предпринять ряд мер для предотвращения заражения LCMV от диких грызунов в жилых помещениях. Центры по контролю и профилактике заболеваний предоставляют перечень мер предосторожности, включающий рекомендации по герметизации помещений для предотвращения проникновения грызунов, использованию ловушек для их уничтожения и поддержанию чистоты и порядка в доме. Новые технологии отражают тенденцию к более гуманным методам борьбы с грызунами. К ним относятся устройства, излучающие ультразвук, который предположительно раздражает мышей и отпугивает их, а также более быстрые и безболезненные способы умерщвления, такие как миниатюрные электрошокеры или газовые камеры. Однако традиционная мышеловка остается экономичным и популярным вариантом. Единственный выживший после трансплантации, связанной с инфекцией LCMV, был успешно пролечен рибавирином в сочетании с постепенным снижением дозы иммуносупрессивных препаратов. Эффективность рибавирина еще не оценивалась в контролируемых клинических испытаниях. Применение рибавирина во время беременности обычно не рекомендуется, поскольку некоторые исследования указывают на потенциальную тератогенность. В случае развития асептического менингита, энцефалита или менингоэнцефалита в результате инфекции LCMV может потребоваться госпитализация и поддерживающая терапия. В определенных ситуациях также может быть рассмотрено применение противовоспалительных препаратов.

Patients infected in solid organ transplants have developed a severe fatal illness, starting within weeks of the transplant. Epidemiologic investigation traced the source to a pet hamster that the organ donor had recently purchased from a Rhode Island pet store. and Massachusetts in 2008. There is not a LCMV infection test that is approved by the Food and Drug Administration for organ donor screening. The Morbidity and Mortality Weekly Report advises health care providers to "consider LCMV infection in patients with aseptic meningitis and encephalitis and in organ transplant recipients with unexplained fever, hepatitis, or multisystem organ failure." Clinical diagnosis of LCM can be made by the history of prodrome symptoms and by considering the period of time before the onset of meningitis symptoms, typically 15–21 days for LCM. For this reason, LCMV may be more common than is realized. Several measures can be taken to prevent exposure to LCM from wild rodents in the home. A checklist of precautions is provided by the Centers for Disease Control and Prevention, providing tips for sealing the home to keep rodents out, using traps to eliminate existing rodents, and maintaining a clean, healthy home. New technology reflects a growing trend for more humane means of eliminating rodents. Products include devices that emit ultrasonic sound that allegedly irritates mice and drives them away, and more swift, painless means of death such as mini electrocution or gas chambers. However, the traditional snap trap remains an economic and popular option. The only survivor of a transplant associated LCMV infection was treated with ribavirin and simultaneous tapering of the immunosuppressive medications. Ribavirin has not been evaluated yet in controlled clinical trials. Use of ribavirin during pregnancy is generally not recommended, as some studies indicate the possibility of teratogenic effects. If aseptic meningitis, encephalitis, or meningoencephalitis develops in consequence to LCMV, hospitalization and supportive treatment may be required. In some circumstances, anti inflammatory drugs may also be considered.

Прогноз

Лимфоцитарный хориоменингит – это инфекция, которая нечасто регистрируется у людей, хотя большинство случаев протекают легко и часто остаются недиагностированными. Серологические исследования показывают, что приблизительно 1–5% населения в США и Европе имеют антитела к LCMV. Наибольший риск заражения имеют сотрудники лабораторий, работающие с грызунами или инфицированными клетками. При вскрытии у мышей обнаруживаются признаки гепатомегалии, спленомегалии, лимфаденопатии, а также увеличенные в объеме или уменьшенные и с ямочками почки вследствие гломерулонефрита. Симптомы у хомяков сильно варьируются и обычно свидетельствуют о том, что питомец был инфицирован и выделяет вирус в течение нескольких месяцев. Ранние признаки могут включать вялость, потерю аппетита и взъерошенную шерсть. По мере прогрессирования заболевания у животного может наблюдаться потеря веса, сутулость, воспаление вокруг глаз и, в конечном итоге, смерть. В качестве альтернативы, некоторые инфицированные хомяки могут протекать бессимптомно.

Лечение

Иммуносупрессивная терапия оказалась эффективной в остановке развития заболевания у лабораторных животных. Область вирусной иммунологии будет и дальше изучаться с использованием модельной системы LCMV. В частности, изучение персистирующих вирусных инфекций и разработка вакцин представляют собой две ключевые области исследований. LCMV уже признан наилучшей моделью для изучения различий между острой и хронической инфекцией у его естественного хозяина – мыши Mus musculus, обычной домовой мыши. Мышь также является наиболее широко используемой генетической моделью для изучения генетики млекопитающих. Основное фенотипическое различие обусловлено всего двумя нуклеотидными различиями между острым LCMV, также известным как Armstrong LCMV, и одним из его вариантов, Клоном 13, что приводит к развитию персистирующей LCMV-инфекции. Одна из нуклеотидных мутаций затрагивает процесс формирования гликопротеина и влияет на тропизм, а вторая – полимеразу, что сказывается на репликативной способности. Механизм, посредством которого эти мутации вызывают острую или хроническую LCMV-инфекцию, остается невыясненным. Важным аспектом современного общества является глубокое понимание бремени рака. Во многом эта болезнь напоминает персистирующую вирусную инфекцию, поскольку она уклоняется от иммунного ответа и прогрессирует, несмотря на усилия иммунной системы по ее элиминации. Модель LCMV станет важным инструментом для прогресса в изучении рака. Кроме того, LCMV широко используется для изучения Т-клеточной памяти и синтеза вакцин. Изначально эта модель использовалась для изучения ответа CD8+ Т-клеток на инфекцию LCMV. Более того, углубленное понимание Т-клеточной памяти CD4+ также является результатом исследований с использованием LCMV и будет способствовать разработке более эффективных механизмов формирования вакцин. В частности, LCMV недавно применялся для оценки эффективности нового механизма формирования вакцин на основе перекиси водорода. Дальнейшее развитие вакцинологии во многом будет зависеть от модельной системы LCMV. LCMV является прототипом для более тяжелых вирусов, вызывающих геморрагическую лихорадку, особенно вируса Ласса, наиболее распространенного в странах Африки к югу от Сахары. Однако другие штаммы этого вируса (вирусы Хунин и Мачупо) встречаются в некоторых регионах Южной Америки, а другие штаммы продолжают оказывать значительное влияние на население южной Африки. Поскольку современное общество становится все более взаимосвязанным, распространение этих штаммов вирусов будет представлять серьезную угрозу во всем мире. Изучение биологии модельного вируса LCMV поможет углубить понимание этого важного класса вирусов и, в частности, биологии вируса Ласса, который представляет собой растущую угрозу во всем мире. Кроме того, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) отнес семейство аренавирусов к категории "Приоритетные патогены категории А", что означает наивысший уровень значимости из-за высокого потенциала заболеваемости и смертности от инфекционного агента, который относительно легко культивировать и передавать.

Immunosuppressive therapy has been effective in halting the disease for laboratory animals. The field of viral immunology will continue to be uncovered by the model system of LCMV. Specifically, the study of persistent viral infections as well as vaccine development, represent two essential areas. LCMV is already identified as the best model to examine the difference between acute and persistent infection in its natural host Mus musculus, the common house mouse. Conveniently, the mouse is also the most widely used genetic model for mammalian genetics. A major phenotypic difference results from only two nucleotide differences between acute LCMV, also known as Armstrong LCMV, and one of its variant, Clone 13, which leads to persistent LCMV infection. One of the nucleotide mutations is in the process of glycoprotein formation and affects tropism. The second base pair mutation affects the polymerase which influences replicative capacity. The mechanism by which these mutations cause acute versus chronic LCMV infection is not understood. An important aspect of the present modern society is the thorough understanding of the burden of cancer. In many ways, this disease mirrors persistent viral infection, in the way that it evades and progresses despite the immune system's effort to eliminate it. The LCMV model will be a great path towards advancements in cancer studies. Furthermore, LCMV has been a widely used model system for understanding T cell memory and vaccine synthesis. It was the original model when first studied focused on CD 8 T cells response towards LCMV infection. In addition, a better understanding of CD 4 T cell memory is also a result of studies with LCMV and will continue to contribute to a more efficient mechanism of vaccine formation. Specifically, LCMV has been recently used to quantify the efficiency of a new hydrogen peroxide based vaccine formation mechanism. The future enhancement of the field of vaccinology will greatly depend on the LCMV model system. LCMV is a prototype of more severe hemorrhagic fever viruses, especially Lassa virus with the greatest prevalence in sub Saharan Africa. However, other strains of this virus (Junin and Machupo viruses) are present in parts of South America and other strains continue to significantly affect the southern African population. Since the modern society continue to become a more inter connected world, the spread of these virus strains will continue to pose a severe threat around the globe. Understanding the biology of the LCMV model virus will help in advancing the understanding of this important class of viruses and more specifically will give insight into the biology of the Lassa virus which proves to be a growing threat around the world. Furthermore, the United States National Institute for Allergy and Infectious Diseases (NIAID) has appointed the family of arenaviridae to be "Category A Priority Pathogens". This translates to the highest level of importance for the high potential for morbidity and mortality from an infectious agent which is relatively easy to produce and transmit.