Вирус иммунодефицита обезьян: происхождение, эволюция и связь с ВИЧ

Введение

Виды ретровирусов

Вирус обезьяньего иммунодефицита (SIV) – это вид ретровирусов, вызывающий хронические инфекции у не менее 45 видов нечеловеческих приматов. На основе анализа штаммов, обнаруженных у четырех видов обезьян с острова Биоко, который был изолирован от материка повышением уровня моря около 11 000 лет назад, сделан вывод, что SIV присутствует у обезьян и гоминид как минимум 32 000 лет, и, вероятно, гораздо дольше. Считается, что штаммы вирусов из трех видов приматов – SIVsmm у мангабеев, SIVgor у горилл и SIVcpz у шимпанзе – преодолели межвидовой барьер и инфицировали людей, что привело к возникновению ВИЧ-2 и ВИЧ-1, двух вирусов ВИЧ. Наиболее вероятным путем передачи ВИЧ-1 человеку является контакт с кровью шимпанзе и горилл, на которых часто охотятся ради мяса в Африке. Четыре подтипа ВИЧ-1 (M, N, O и P), вероятно, возникли в результате четырех отдельных передач SIV человеку, и в результате штамм ВИЧ-1 группы M наиболее часто инфицирует людей во всем мире. Таким образом, предполагается, что SIV мог неоднократно преодолевать межвидовой барьер, инфицируя людей на протяжении истории, но только недавно, с развитием современного транспорта и глобальной мобильности населения, он окончательно закрепился и распространился за пределы локальных вспышек, поражающих небольшое число людей или отдельные небольшие племенные популяции. В отличие от инфекций ВИЧ-1 и ВИЧ-2 у людей, инфекции SIV у их естественных хозяев – обезьян – во многих случаях оказываются непатогенными из-за эволюционной адаптации хозяев к вирусу. Обширные исследования мангабеев показали, что инфекция SIVsmm не вызывает каких-либо заболеваний у этих приматов, несмотря на высокую вирусную нагрузку. Регуляция активности корецептора CCR5 является одной из естественных стратегий предотвращения заболевания у некоторых естественных хозяев SIV. В отличие от инфекции SIVsmm у мангабеев, недавнее исследование SIVcpz у диких шимпанзе показало, что инфицированные шимпанзе испытывают заболевание, подобное СПИДу, аналогичное заболеванию, вызванному ВИЧ-1 у людей. Поздние стадии инфекции SIV прогрессируют до sAIDS, подобно тому, как ВИЧ-инфекция развивается в СПИД.

Simian immunodeficiency virus (SIV) is a species of retrovirus that cause persistent infections in at least 45 species of non human primates. Based on analysis of strains found in four species of monkeys from Bioko Island, which was isolated from the mainland by rising sea levels about 11,000 years ago, it has been concluded that SIV has been present in monkeys and apes for at least 32,000 years, and probably much longer. Virus strains from three of these primate species, SIVsmm in sooty mangabeys, SIVgor in gorillas and SIVcpz in chimpanzees, are believed to have crossed the species barrier into humans, resulting in HIV 2 and HIV 1 respectively, the two HIV viruses. The most likely route of transmission of HIV 1 to humans involves contact with the blood of chimps and gorillas that are often hunted for bushmeat in Africa. Four subtypes of HIV 1 (M, N, O, and P) likely arose through four separate transmissions of SIV to humans, and the resulting HIV 1 group M strain most commonly infects people worldwide. Therefore, it is theorized that SIV may have previously crossed the species barrier into human hosts multiple times throughout history, but it was not until recently, after the advent of modern transportation and global commuterism, that it finally took hold, spreading beyond localized decimations of a few individuals or single small tribal populations. Unlike HIV 1 and HIV 2 infections in humans, SIV infections in their natural simian non human hosts appear in many cases to be non pathogenic due to evolutionary adaptation of the hosts to the virus. Extensive studies in sooty mangabeys have established that SIVsmm infection does not cause any disease in these primates, despite high levels of circulating virus. Regulation of the activity CCR5 coreceptor is one of the natural strategies to avoid disease in some natural host species of SIV. Unlike SIVsmm infection in sooty mangabeys, a recent study of SIVcpz in wild living chimpanzees suggests that infected chimpanzees experience an AIDS like illness similar to HIV 1 infected humans. The later stages of SIV infection develop into sAIDS, much like how HIV infection develops into AIDS.

История

В 1983 году в Соединенных Штатах у обезьян, содержащихся в неволе, был зарегистрирован иммунодефицит, напоминающий ВИЧ-инфекцию у людей. В 1985 году вирус SIV был выделен у некоторых из этих животных – макак-резусов, содержащихся в неволе и страдающих от синдрома иммунодефицита обезьян (SAIDS). Открытие SIV произошло вскоре после выделения ВИЧ-1 как причины СПИДа и привело к обнаружению штаммов ВИЧ-2 в Западной Африке. ВИЧ-2 был более сходен с известными на тот момент штаммами SIV, чем с ВИЧ-1, что впервые позволило предположить обезьянье происхождение ВИЧ. Последующие исследования показали, что ВИЧ-2 происходит от штамма SIVsmm, обнаруженного у мангабеев сажевых, в то время как ВИЧ-1, преобладающий вирус, циркулирующий среди людей, происходит от штаммов SIV, инфицирующих шимпанзе (SIVcpz). Считается, что шимпанзе не являются изначальными хозяевами самостоятельной линии SIV, а SIVcpz представляет собой относительно недавнее приобретение, возникшее в результате рекомбинации SIVgsn (макак с большим пятнистым носом) и SIVrcm (мангабеев с красной шапочкой) у шимпанзе-хозяина. Известно, что шимпанзе охотятся на этих обезьян и употребляют их в пищу. В 2010 году исследователи сообщили, что SIV инфицирует обезьян на острове Биоко уже не менее 32 000 лет. На основе анализа молекулярных часов последовательностей многие ранее полагали, что инфицирование обезьян SIV произошло в течение последних нескольких сотен лет. Ученые предполагали, что потребуется сопоставимый период времени, чтобы люди естественным образом адаптировались к ВИЧ-инфекции, подобно тому, как африканские обезьяны адаптировались к SIV, и не страдали от нее. В 2008 году обнаружение эндогенного лентивируса у просимианского (прото-обезьяны) примата – серого мышиного лемура, эндемика Мадагаскара – отодвинуло происхождение SIV-подобных лентивирусных инфекций у приматов как минимум на 14 миллионов лет назад, к последнему периоду смешения млекопитающих между островом Мадагаскар и африканским континентом, если инфекция произошла путем горизонтальной передачи между гомологичными хозяевами. Если вирус и хозяин эволюционировали совместно, а не были приобретены, это потенциально отодвигает дату эндогенного события примерно на 85 миллионов лет назад, к разделению линий приматов, похожих на лемуров и обезьян. Эта дата лишь немного предшествует появлению приматов – 87,7 миллионов лет назад.

Immunodeficiency resembling human AIDS was reported in captive monkeys in the United States beginning in 1983. SIV was isolated in 1985 from some of these animals, captive rhesus macaques suffering from simian AIDS (SAIDS). The discovery of SIV was made shortly after HIV 1 had been isolated as the cause of AIDS and led to the discovery of HIV 2 strains in West Africa. HIV 2 was more similar to the then known SIV strains than to HIV 1, suggesting for the first time the simian origin of HIV. Further studies indicated that HIV 2 is derived from the SIVsmm strain found in sooty mangabeys, whereas HIV 1, the predominant virus found in humans, is derived from SIV strains infecting chimpanzees (SIVcpz). Chimpanzees are not believed to be the original hosts of an independent lineage of SIV, but rather that SIVcpz is a relatively recent acquisition resulting from a recombination of SIVgsn (greater spot nosed monkeys) and SIVrcm (red capped mangabeys) within the host chimpanzee. It is known that chimpanzees hunt and consume these monkeys for food. In 2010, researchers reported that SIV had infected monkeys in Bioko for at least 32,000 years. Based on molecular clock analyses of sequences, it was previously thought by many that SIV infection in monkeys had happened over the past few hundred years. Scientists estimated that it would take a similar amount of time before humans would adapt naturally to HIV infection in the way monkeys in Africa have adapted to SIV and not suffer any harm from the infection. In 2008, discovery of an endogenous lentivirus in a prosimian (proto monkey) primate, the gray mouse lemur native to Madagascar, pushed the origin of SIV like lentivirus infections in primates back to at least 14 Ma, the last time there was intermingling of mammals between the island of Madagascar and the African mainland, if the infection is attributed to horizontal transmission between homologous hosts. If the virus and host were coevolved, rather
than acquired, that potentially pushes the date of the endogenous event back to approx. 85 Ma, the split between the lemur like and monkey like primate lineages. That date barely antedates the emergence of the primates 87.7 Ma.

Структура и геном

Вирион SIV имеет сферическую или плеоморфную форму, окружен гликопротеиновой оболочкой диаметром 110-120 нм, которая содержит усеченный конус или клиновидный (иногда в виде палочки) капсид размером 110x50 нм, включающий димерную пару одноцепочечного РНК-генома с положительной полярностью.

Тропизм

Различия в специфичности SIV и родственных ретровирусов могут быть частично объяснены вариантами белка TRIM5α у человека и видов нечеловеческих приматов. Этот внутриклеточный белок распознает капсид различных ретровирусов и блокирует их репликацию. Другие белки, такие как APOBEC3G/3F, обладающие антиретровирусной иммунной активностью, также могут играть важную роль в ограничении межвидовой передачи.

Квазивиды

Скорость и неточность транскрипции РНК-вирусов приводят к возникновению антигенно различных вариантов внутри одного организма-хозяина. Эти квазивиды не всегда приводят к появлению новых организмов в масштабах популяции. Скорость размножения квазивидов существенно влияет на иммунный контроль со стороны хозяина и, следовательно, на вирулентность вируса.

Патогенез

Патогенез SIV охватывает как патогенные, так и непатогенные инфекции SIV. Инфицирование SIV нечеловеческих приматов (НПП) неизменно приводит к персистирующей инфекции, но редко вызывает острое заболевание. Патогенная инфекция характерна для макак-резусов, инфицированных штаммами SIV, происходящими от сажей мангабеев. Прогрессирование заболевания до СПИДа происходит в течение нескольких месяцев или лет, в зависимости от используемого штамма SIV. Непатогенная инфекция характерна для африканских НПП, естественно инфицированных SIV. Эти животные редко прогрессируют до СПИДа, несмотря на поддержание вирусных нагрузок, сопоставимых с вирусными нагрузками SIV при патогенных инфекциях. Предполагается, что заболевание, подобное СПИДу, у африканских НПП является результатом горизонтальной передачи вируса от одного или нескольких родственных видов в недавнем эволюционном прошлом, до установления равновесия коадаптации.

Эпидемиология

штамм родословная хозяин биномиальное название болезнь ВИЧ 1 SIVcpz люди H. sapiens СПИД ВИЧ 2 SIVsmm люди H. sapiens СПИД SIVcpz SIVrcm/SIVgsn Шимпанзе P. Troglodytes SAIDS SIVgor SIVcpz Горилла G. gorilla ( ) SIVsmm Sooty mangabey ( )

Беатрис Хан из Университета Пенсильвании и группа исследователей в 2009 году обнаружили, что шимпанзе действительно умирают от симиего СПИДа в дикой природе, и что вспышка СПИДа в Африке способствовала сокращению популяций шимпанзе. При исследовании диких шимпанзе, ученые обнаружили повреждения органов и тканей, сходные с теми, что наблюдаются на поздних стадиях СПИДа у человека. У инфицированных шимпанзе риск смерти был в 10–16 раз выше, чем у неинфицированных; инфицированные самки реже рожали, могли передавать вирус своим детенышам и имели более высокую младенческую смертность, чем неинфицированные самки. Бонобо, по-видимому, избегают вируса иммунодефицита обезьян (SIV) и его последствий, хотя причины этого неизвестны. При этом вирус отсутствует в исходной популяции верветов в Карибском бассейне. Распространенность инфекции SIV в африканских популяциях составляет 78–90% среди взрослых самок и 36–57% среди взрослых самцов, в то время как инфекция SIV встречается редко у молодых особей. Характер естественного отбора в геноме обезьян в генах, участвующих в ответах на ВИЧ, и в генах, регулируемых в ответ на экспериментальную инфекцию SIV у обезьян, но не у макак, указывает на естественную адаптацию к SIV у обезьян Chlorocebus в Африке.

Исследования вакцин

В 2012 году исследователи сообщили, что первоначальное заражение обезьян резуса штаммами SIV, устойчивыми к нейтрализации, можно было частично предотвратить с помощью вакцины против SIVSME543, обязательно включающей антигены белка Env. В 2013 году группа авторов опубликовала результаты успешного тестирования вакцины, содержащей белок SIV, экспрессируемый вектором цитомегаловируса резуса. Примерно у 50% вакцинированных макак-резусов наблюдался устойчивый авиремический контроль инфекции, вызванной высокопатогенным штаммом SIVmac239.