Введение
Род РНК-вирусов
Henipavirus – это род РНК-вирусов с отрицательной полярностью, входящий в семейство Paramyxoviridae, порядок Mononegavirales, и включающий шесть установленных видов и множество других, находящихся на стадии изучения. В 2009 году РНК-последовательности трех новых вирусов, имеющих филогенетическое родство с известными хенипавирусами, были обнаружены у африканских плодовых летучих мышей соломенного цвета (Eidolon helvum) в Гане. Обнаружение этих новых хенипавирусов за пределами Австралии и Азии указывает на то, что область потенциальной эндемичности хенипавирусов может быть глобальной. Характеристика этих африканских хенипавирусов ведется постепенно. Хенипавирусы Нипах и Хендра классифицируются как селективные агенты категории C (в соответствии с перечнем USDA HHS).
Структура
Хенипавирионы имеют плеоморфную (изменчивую) форму и варьируют в размере от 40 до 600 нм в диаметре. Они состоят из липидной мембраны, покрывающей оболочку вирусного матриксного белка. В центре находится одиночная спиральная цепь геномной РНК, плотно связанная с N-белком (нуклеокапсидом) и ассоциированная с L-белком (большим) и P-белком (фосфопротеином), которые обеспечивают РНК-полимеразную активность в процессе репликации. В липидную мембрану встроены шипы, состоящие из тримеров F-белка (белка слияния) и тетрамеров G-белка (белка прикрепления). Функция G-белка (за исключением G-белка MojV) заключается в прикреплении вируса к поверхности клетки-хозяина посредством эфринов B1, B2 или B3 – семейства высококонсервативных белков млекопитающих. Структура гликопротеина прикрепления была определена методом рентгеновской кристаллографии. F-белок осуществляет слияние вирусной и клеточной мембран, высвобождая содержимое вириона в клетку. Он также вызывает слияние инфицированных клеток с соседними, формируя крупные многоядерные синцитии.
Геном
Как и все мононегавирусные геномы, геномы вирусов Хендра и Нипа несегментированы, одноцепочечны и имеют отрицательный смысл РНК. Оба генома имеют длину 18,2 кб и содержат шесть генов, кодирующих шесть структурных белков. Подобно другим представителям семейства Paramyxoviridae, число нуклеотидов в геноме хенипавируса кратно шести, что соответствует так называемому "правилу шести". Отклонение от этого правила, вызванное мутацией или неполным синтезом генома, приводит к неэффективной репликации вируса, вероятно, из-за структурных ограничений, обусловленных связыванием РНК с N-белком. Три дополнительных белковых продукта образуются из гена P генипавируса: V, W и C. Белки V и W генерируются посредством необычного процесса, называемого редактированием РНК. Этот специфический процесс у генипавирусов включает встраивание дополнительных остатков гуанозина в мРНК гена P перед трансляцией. Добавление одного гуанозина приводит к образованию V, а добавление двух остатков гуанозина – к образованию W. Белок C не образуется в результате редактирования РНК, а посредством "просачивания" сканирования рибосомы клетки-хозяина во время трансляции вирусной мРНК. P, V и W содержат альтернативную открытую рамку считывания, что приводит к продукции C. Известно, что P, V, W и C нарушают врожденный противовирусный иммунный ответ хозяина посредством различных механизмов. P, V и W содержат STAT1-связывающие домены и действуют как антагонисты интерферона, секвестрируя STAT1 в ядре и цитоплазме. Белок C контролирует раннюю провоспалительную реакцию и также способствует процессу почкования вируса посредством ESCRT-зависимого пути.
Жизненный цикл
Клеточный рецептор эфрин В2, расположенный на эпителиальных клетках вокруг мелких артерий, нейронов и гладких мышечных клеток, является мишенью вирусного белка G. После того, как белок G связывается с эфрином В2, вирусный белок F облегчает слияние с мембраной клетки-хозяина и высвобождает вирусную РНК в цитоплазму клетки-хозяина. Попадая внутрь, происходит транскрипция вирусной мРНК с использованием вирусной РНК в качестве матрицы. Этот процесс инициируется и останавливается полимеразным комплексом. Вирусные белки накапливаются в клетке во время транскрипции, пока полимеразный комплекс не прекратит транскрипцию и не начнет репликацию генома. Транскрипция вирусной РНК создает позитивные цепи РНК, которые затем используются в качестве матрицы для синтеза большего количества РНК с отрицательной полярностью. Репликация генома вируса останавливается до того, как вирусные частицы смогут собраться для формирования вириона. Когда клеточная мембрана готова, новые вирионы покидают клетку-хозяина путем почкования.
Вакцина
Хенипавирусы характеризуются высокой смертностью у млекопитающих, как у человека, так и у животных. В связи с этим существует потребность в иммунизации против HeV и NiV. Всемирная организация здравоохранения отнесла хенипавирусные агенты к категории "Приоритетные патогены для исследований и разработок", что свидетельствует о значительном риске, обусловленном их эпидемическим потенциалом. Широкий тропизм NiV и HeV к различным видам привел к гибели сельскохозяйственных животных, помимо людей, и в результате ветеринарные вакцины находятся на разных стадиях разработки или лицензирования. В 2012 году в Австралии была лицензирована EquiVac HeV – ветеринарная вакцина для лошадей. Несколько экспериментальных вакцин для людей находятся в доклинической разработке, но ни одна из них пока не лицензирована. Растворимая гликопротеиновая вакцина HeV, предназначенная для защиты от NiV, завершила клиническое исследование I фазы в ноябре 2022 года, но результаты еще не опубликованы. Основным механизмом защиты от NiV и HeV, индуцированным вакцинацией, считаются нейтрализующие антитела. Однако ряд доклинических исследований вакцин на животных моделях показал, что клеточный иммунный ответ, включающий CD8+ и CD4+ Т-клетки, также может играть роль в обеспечении защиты.
Причины возникновения
Появление генипавирусов происходит параллельно с появлением других зоонозных вирусов в последние десятилетия. Коронавирус SARS, австралийский лиссавирус летучих мышей, вирус Менангеля, вирус Марбурга, COVID-19 и, возможно, вирусы Эбола также циркулируют среди летучих мышей и способны заражать различные другие виды. Появление каждого из этих вирусов связывают с увеличением контактов между летучими мышами и людьми, иногда с участием промежуточного домашнего животного в качестве хозяина. Увеличение этих контактов обусловлено как вторжением человека на территорию летучих мышей (в случае вируса Нипах – особенно свинарников на этой территории), так и перемещением летучих мышей к человеческим поселениям из-за изменений в распределении кормовой базы и утраты среды обитания. Есть данные о том, что потеря среды обитания для крыланов, как в Южной Азии, так и в Австралии (особенно вдоль восточного побережья), а также расширение человеческой деятельности и сельского хозяйства на оставшиеся территории обитания, приводит к большему совпадению ареалов распространения человека и крыланов.