Введение
Диэтил-азодикарбоксилат, обычно сокращенно DEAD, а иногда и DEADCAT, — это органическое соединение со структурной формулой CH3CH2OCOC(O)N=NCOC(O)OCH2CH3. Его молекулярная структура состоит из центральной азогруппы, RN=NR, с обеих сторон от которой находятся две этиловые эфирные группы. Эта оранжево-красная жидкость является ценным реагентом, но также достаточно опасна и взрывается при нагревании. Поэтому коммерческая поставка чистого диэтил-азодикарбоксилата запрещена в Соединенных Штатах и осуществляется либо в растворе, либо на частицах полистирола. DEAD является аза-диенофилом и эффективным дегидрирующим агентом, превращающим спирты в альдегиды, тиолы в дисульфиды и гидразогруппы в азогруппы; он также является хорошим акцептором электронов. Хотя DEAD используется во многих химических реакциях, он наиболее известен как ключевой компонент реакции Мицунобу — распространенной стратегии получения амина, азида, эфира, тиоэфира или сложного эфира из соответствующего спирта. Он используется в синтезе различных природных соединений и фармацевтических препаратов, таких как зидовудин, препарат для лечения СПИДа; FdUMP, мощный противоопухолевый препарат; и прокарбазин, химиотерапевтический препарат.
Diethyl azodicarboxylate, conventionally abbreviated as DEAD and sometimes as DEADCAT, is an organic compound with the structural formula |CH3CH2\sO\sC(\dO)\sN\dN\sC(\dO)\sO\sCH2CH3. Its molecular structure consists of a central azo functional group, RN=NR, flanked by two ethyl ester groups. This orange red liquid is a valuable reagent but also quite dangerous and explodes upon heating. Therefore, commercial shipment of pure diethyl azodicarboxylate is prohibited in the United States and is carried out either in solution or on polystyrene particles. DEAD is an aza dienophile and an efficient dehydrogenating agent, converting alcohols to aldehydes, thiols to disulfides and hydrazo groups to azo groups; it is also a good electron acceptor. While DEAD is used in numerous chemical reactions it is mostly known as a key component of the Mitsunobu reaction, a common strategy for the preparation of an amine, azide, ether, thioether, or ester from the corresponding alcohol. It is used in the synthesis of various natural products and pharmaceuticals such as zidovudine, an AIDS drug; FdUMP, a potent antitumor agent; and procarbazine, a chemotherapy drug.
Свойства
DEAD — это оранжево-красная жидкость, которая при разбавлении или химической реакции светлеет до жёлтого или бесцветного цвета. Это изменение цвета традиционно используется для визуального контроля синтеза. DEAD растворяется в большинстве распространённых органических растворителей, таких как толуол, хлороформ и этанол, но плохо растворим в воде или тетрахлорметане; растворимость в воде выше для родственного азосоединения диметилазодикарбоксилата. Таким образом, DEAD в целом является азодиенофилом и дегидрирующим агентом, превращающим спирты в альдегиды, тиолы в дисульфиды и гидразогруппы в азогруппы. Он также вступает в перициклические реакции с алкенами и диенами по механизмам ene и Дильса-Альдера.
Подготовка
Хотя диэтил азодикарбоксилат доступен в продаже, его можно приготовить в лаборатории в свежем виде, особенно если требуется в чистой, неразбавленной форме. Двухстадийный синтез начинается с гидразина: сначала проводится алкилирование этилхлорформатом, а затем полученный диэтилгидразодикарбоксилат обрабатывается хлором (путем пропускания через раствор), гипохлористой кислотой, концентрированной азотной кислотой или красной дымящей азотной кислотой. Реакцию проводят в ледяной бане, и реагенты добавляют по каплям, чтобы температура не превышала 20 °C. Диэтилгидразодикарбоксилат представляет собой твердое вещество с температурой плавления 131–133 °C, которое выделяют в виде остатка; он значительно более устойчив к нагреванию, чем DEAD, и обычно сушится при температуре около 80 °C.
Реакция Мицунобу
DEAD является реагентом в реакции Мицунобу, где он образует аддукт с фосфинами (обычно трифенилфосфином) и способствует синтезу сложных эфиров, простых эфиров, аминов и тиоэфиров из спиртов. Реакции обычно приводят к инверсии молекулярной конфигурации. DEAD был использован в оригинальной статье 1967 года Ойо Мицунобу, а его обзор 1981 года об использовании диэтилазодикарбоксилата является одной из наиболее цитируемых статей в химии. Реакция Мицунобу имеет множество применений в синтезе природных соединений и фармацевтических препаратов. В описанной реакции, катализируемой DEAD или DIAD (диизопропилазодикарбоксилатом), тимидин 1 превращается в производное 2. Последнее легко превращается в зидовудин 4 (также известный как азидотимидин или AZT), важный противовирусный препарат, используемый, в частности, для лечения СПИДа. Другим примером фармацевтического применения реакции Мицунобу с использованием DEAD является синтез бис[(пивалоилокси)метил [PIVz]-производного 2'-дезокси-5-фторуридин-5'-монофосфата (FdUMP), который является мощным противоопухолевым средством.
Безопасность
DEAD токсичен, чувствителен к ударам и свету; он может взрывоопасно разлагаться при нагревании неразбавленного вещества выше 100 °C. Перевозка чистой формы диэтил-азодикарбоксилата воздушным транспортом запрещена в Соединенных Штатах и осуществляется в виде раствора, как правило, 40%-ного DEAD в толуоле. В качестве альтернативы, DEAD транспортируют и хранят на полистирольных частицах с размером ячеек 100–300 mesh при концентрации около 1 ммоль/г. Риски, связанные с безопасностью, привели к быстрому снижению использования DEAD и его замене на DIAD и другие аналогичные соединения.