Опухоль дьявола тасманского: угроза исчезновения вида.

Введение

Рак, поражающий тасманских дьяволов

Болезнь опухолей лица тасманского дьявола (DFTD) – это агрессивный, не вирусный, клонально передающийся рак, поражающий тасманских дьяволов, сумчатых, обитающих на австралийском острове Тасмания. Рак проявляется в виде образований из мягкой и язвенной ткани вокруг рта, которые могут проникать в окружающие органы и метастазировать в другие части тела. В раковых клетках наблюдаются серьезные генетические аномалии – например, клетки DFT2 являются тетраплоидными, содержащими в два раза больше генетического материала, чем нормальные клетки. DFTD чаще всего распространяется через укусы, когда зубы контактируют с раковыми клетками; менее значимыми путями передачи являются поедание инфицированных туш и совместное использование пищи. Взрослые тасманские дьяволы, находящиеся в лучшей физической форме, наиболее восприимчивы к заболеванию. По оценкам, DFTD впервые возник в 1986 году. DFT1 – основной и более ранний штамм, заражающий большую часть популяции дьяволов. Он был впервые описан в 1996 году у животного из Национального парка Маунт-Уильям на северо-востоке Тасмании. В относительно изолированной юго-западной части острова все еще существуют территории, свободные от болезни. Заболевание представляет прямую угрозу выживанию тасманских дьяволов как вида, поскольку оно почти всегда приводит к летальному исходу. За два десятилетия с момента первого обнаружения болезни популяция дьяволов (Sarcophilus harrisii) сократилась на 80% (в некоторых районах более чем на 90%), поскольку заболевание распространилось практически по всей Тасмании. Однако к 2020 году распространение стабилизировалось, и болезнь больше не представляла угрозы полного истребления дьяволов. Правительство Тасмании, австралийские университеты и зоопарки предпринимают усилия по сдерживанию заболевания. Уничтожение зараженных особей, политика, применяемая государственными органами до 2010 года, не принесло значительных результатов.

Клинические признаки

Часто бывает более одной первичной опухоли. Опухоли локально агрессивны и разрушают костную ткань челюсти, что затрудняет прием пищи. Тасманийские дьяволы обычно умирают в течение шести месяцев от отказа органов, вторичной инфекции или метаболического истощения. ДФТД редко встречается у молодых особей. Она поражает самцов и самок в равной степени.

Трансмиссия

Наиболее вероятным путем передачи является укус, особенно при прямом контакте клыков с пораженными клетками. Другие пути передачи могут включать поедание инфицированных туш и совместное употребление пищи, оба из которых подразумевают аллогенный перенос клеток между неродственными особями. Наиболее вероятно заражение у самых здоровых и сильных особей.

Патология

Опухоли DFTD представляют собой крупные массы мягких тканей, которые изъязвляются в центре. Опухоли метастазируют в регионарные лимфатические узлы и системно – в легкие, селезенку и сердце. Более поздние эволюционировавшие штаммы содержат дополнительную мутантную маркерную хромосому, в общей сложности четырнадцать хромосом. Исследователи идентифицировали этот рак как нейроэндокринную опухоль и обнаружили идентичные хромосомные перестройки во всех раковых клетках. Кариотипические аномалии клеток DFTD схожи с аномалиями раковых клеток при трансмиссивной венерической опухоли собак (CTVT) – раке, передающемся собакам при физическом контакте. Классическая DFTD, вероятно, произошла из клеток Швана одного тасманийского дьявола. Исследователи проанализировали 25 опухолей и обнаружили их генетическую идентичность. Клеточный тип, из которого произошел этот штамм DFTD, неизвестен. В 2014 году было показано, что старейший штамм DFTD характеризуется повышенным уровнем тетраплоидии, что совпадает с началом программы удаления DFTD у тасманийских дьяволов. Поскольку плоидность замедляет рост опухоли, программа удаления DFTD была предложена как фактор селективного давления, способствующий росту более медленных опухолей, и в целом, программы искоренения DFTD могут стимулировать ее эволюцию. Существование нескольких штаммов может затруднить разработку вакцины, и есть опасения, что эволюция рака может позволить ему распространиться на родственные виды, такие как кволл. В 2023 году геномы обоих штаммов DFTD были секвенированы и построены в виде филогенетического дерева, которое показало, что основной штамм DFT1 возник примерно в 1986 году, а DFT2 – около 2011 года. DFT2 встречается только в небольшом регионе острова, но мутирует примерно в три раза быстрее.

Реакция на сохранение

Популяции диких тасманских дьяволов контролируются для отслеживания распространения заболевания и выявления изменений в его распространенности. Полевой мониторинг включает в себя отлов дьяволов в определенной области для проверки на наличие заболевания и определения количества пораженных особей. Одну и ту же территорию посещают неоднократно для изучения динамики распространения заболевания во времени. На данный момент установлено, что краткосрочные последствия заболевания в определенном районе могут быть серьезными. Долгосрочный мониторинг на репрезентативных участках будет необходим для оценки сохранения этих эффектов или возможности восстановления популяций. Полевые работники также тестируют эффективность подавления заболевания путем отлова и удаления больных дьяволов, предполагая, что удаление зараженных особей из диких популяций снизит распространенность заболевания, что позволит дьяволам выживать после ювенильного возраста и размножаться. План по созданию "страховых популяций" здоровых дьяволов реализуется с 2005 года. По состоянию на июнь 2012 года численность страховой популяции достигла 500 особей, что составляет более 98% генетического разнообразия вида. Большинство этих дьяволов обитают в австралийских зоопарках и заповедниках дикой природы. Однако, начиная с ноября 2012 года, для создания популяции, сочетающей в себе дикость и отсутствие заболевания, тасманские дьяволы были переселены на остров Мария – гористый остров у восточного побережья Тасмании. Исследование выживаемости популяции на острове Мария показало, что, в отличие от других хищников, выращенных в неволе, тасманские дьяволы не испытывают негативных последствий от рождения в неволе при выпуске на остров. В связи с сокращением продолжительности жизни дьяволов, зараженных DFTD, пораженные особи начали размножаться в более молодом возрасте в дикой природе, и сообщается, что многие живут лишь для участия в одном репродуктивном цикле. Таким образом, тасманские дьяволы, по-видимому, изменили свои репродуктивные привычки в ответ на заболевание: ранее самки начинали ежегодно размножаться в возрасте двух лет в течение примерно трех лет, после чего умирали от различных причин. В настоящее время популяции характеризуются началом размножения в возрасте одного года и последующей смертью от DFTD в среднем вскоре после этого. Социальные взаимодействия способствуют распространению DFTD на локальном уровне. Сокращение численности дьяволов также является экологической проблемой, поскольку считается, что их присутствие в экосистеме тасманских лесов препятствует расселению красной лисы, последний известный случай случайного занесения которой в Тасманию произошел в 1998 году. В ответ на воздействие DFTD на популяции тасманского дьявола 47 особей были отправлены в парки дикой природы на материковой Австралии для сохранения генетического разнообразия вида. Крупнейшим из этих проектов является проект "Ковчег дьявола" в Баррингтон-Топс, Новый Южный Уэльс – инициатива Австралийского парка рептилий. Этот проект направлен на создание популяции из тысячи генетически репрезентативных дьяволов и в настоящее время является ключевым элементом страховой программы. В августе 2023 года "Ковчег дьявола" в Баррингтоне отметил рождение 500-го дьявола с момента запуска проекта. Тасманский полуостров рассматривается как потенциальная "чистая зона" с единственной узкой точкой доступа, контролируемой физическими барьерами. Тасманское министерство первичной промышленности и водных ресурсов проводит эксперименты по отстрелу зараженных животных с некоторыми признаками успеха. В середине 2009 года был разработан диагностический анализ крови для выявления заболевания. В начале 2010 года ученые обнаружили некоторых тасманских дьяволов, преимущественно на северо-западе Тасмании, которые генетически достаточно отличаются, чтобы их организм распознавал рак как чужеродный. У них присутствует только один главный комплекс гистосовместимости, в то время как у раковых клеток – оба. Банки ооцитов могут быть полезны в усилиях по сохранению тасманского дьявола, поскольку выживаемость криоконсервированных ооцитов составляет 70%.

Wild Tasmanian devil populations are being monitored to track the spread of the disease and to identify changes in disease prevalence. Field monitoring involves trapping devils within a defined area to check for the presence of the disease and determine the number of affected animals. The same area is visited repeatedly to characterise the spread of the disease over time. So far, it has been established that the short term effects of the disease in an area can be severe. Long term monitoring at replicated sites will be essential to assess whether these effects remain, or whether populations can recover. Field workers are also testing the effectiveness of disease suppression by trapping and removing diseased devils, with the expectation that removal of diseased devils from wild populations would decrease disease prevalence, allowing devils to survive beyond juvenile years and so to breed. A plan to create "insurance populations" of disease free devils has been ongoing since 2005. As of June 2012, the insurance population has reached a combined total of 500 animals and representing over 98% of the genetic diversity of this species. Most of these devils are living in Australian zoos and wildlife reserves. Beginning in November 2012 however, in an effort to create a population that is both wild and disease free, Tasmanian devils have been relocated to Maria Island, a mountainous island off the east coast of Tasmania. A study on the survival rates of the Maria Island population found that in contrast to other carnivores raised in captivity, the Tasmanian devils were not adversely affected by being born in captivity when released on Maria Island. Due to the decreased life expectancy of the devils with DFTD, affected individuals have begun breeding at younger ages in the wild, with reports that many only live to participate in one breeding cycle. Hence, Tasmanian devils appear to have changed breeding habits in response to the disease; females had previously begun to breed annually at age two, for about three more years, dying thereafter of a variety of causes. Populations are now characterised by onset of breeding at age one, dying of DFTD, on average, shortly thereafter. Social interactions have been seen to contribute to spread of DFTD in a local area. The decline in devil numbers is also an ecological problem, since its presence in the Tasmanian forest ecosystem is believed to have prevented the establishment of the red fox, with the most recent known organism accidentally being introduced into Tasmania in 1998. In response to the impact of DFTD on Tasmanian devil populations, 47 devils have been shipped to mainland Australian wildlife parks to attempt to preserve the genetic diversity of the species. The largest of these efforts is the Devil Ark project in Barrington Tops, New South Wales; an initiative of the Australian Reptile Park. This project aims to create a set of one thousand genetically representative devils, and is now a major focus of the insurance policy. In August 2023, the Devil Ark at Barrington celebrated the birth of the 500th devil since the project was launched. The Tasman peninsula is being considered as a possible "clean area" with the single narrow access point controlled by physical barriers. The Tasmanian Department of Primary Industries and Water is experimenting on culling infected animals with some signs of success. A diagnostic blood test was developed in mid 2009 to screen for the disease. In early 2010, scientists found some Tasmanian devils, mostly in the north west of Tasmania, that are genetically different enough for their bodies to recognise the cancer as foreign. They have only one major histocompatibility complex, whereas the cancerous cells have both. Oocyte banking may be useful in the conservation effort for Tasmanian devils, as the survival rate of cryopreserved oocytes is 70%.

История

В 1996 году фотограф из Нидерландов сделал несколько снимков дьяволов с опухолями на лице вблизи горы Уильям на северо-востоке Тасмании. Примерно в то же время фермеры сообщили о снижении численности дьяволов. Менна Джонс впервые столкнулась с болезнью в 1999 году около Литтл Свонпорт, а в 2001 году зафиксировала трех дьяволов с опухолями лица на полуострове Фрейсинет. Теория о том, что сами раковые клетки могут быть инфекционным агентом (теория аллотрансплантации) была впервые предложена в 2006 году Пирсом, Свифтом и их коллегами. Анализ митохондриального и ядерного генома 104 опухолей различных тасманских дьяволов позволил идентифицировать двадцать один различный подтип. Во время укуса инфекция может распространяться от укушенного дьявола к укусившему. Первоначально предполагалось, что у дьяволов низкое генетическое разнообразие, из-за чего их иммунная система не распознавала опухолевые клетки как чужеродные. Однако позже было доказано, что дьяволы обладают достаточным генетическим разнообразием для выработки сильного иммунного ответа на чужеродную ткань. Популяция дьяволов на полуострове резко сократилась. В марте 2003 года Ник Муни подготовил служебную записку для распространения в рамках Службы парков и дикой природы с призывом увеличить финансирование исследований болезни, но этот призыв был вычеркнут до того, как записка была представлена Брайану Грину, тогдашнему министру первичной промышленности, водных ресурсов и окружающей среды Тасмании. В апреле 2003 года правительство Тасмании сформировало рабочую группу для реагирования на болезнь. В сентябре 2003 года Ник Муни обратился в тасманскую ежедневную газету The Mercury, проинформировав общественность о болезни и предложив карантин здоровых тасманских дьяволов. В то время считалось, что ретровирус может быть одной из причин. Дэвид Чэдвик из государственной лаборатории здоровья животных заявил, что лаборатория не располагает необходимыми ресурсами для исследования возможности ретровирусной этиологии. Тасманский фонд охраны природы раскритиковал правительство Тасмании за недостаточное финансирование исследований и предположил, что DFTD может быть зоонозным заболеванием, представляющим угрозу для скота и людей. 14 октября 2003 года в Лонсестоне был проведен семинар. В 2004 году Кэтрин Медлок обнаружила три черепа дьяволов необычной формы в европейских музеях и нашла описание умирающего дьявола в Лондонском зоопарке, которое имело сходство с DFTD. Калицивирус, яд 1080, сельскохозяйственные химикаты и фрагментация среды обитания в сочетании с ретровирусом также рассматривались как возможные причины. Также подозревались экологические токсины. В марте 2006 года дьявол сбежал из парка на территорию, зараженную DFTD. Её поймали с укусами на лице и вернули к другим дьяволам в парке. Она ранила самца, и к октябрю у обоих дьяволов развилась DFTD, которая впоследствии распространилась еще на двух (инцидент, который в ретроспективе был бы понятен в контексте теории аллотрансплантации). В 2006 году DFTD был классифицирован как подлежащее обязательному уведомлению заболевание категории B в соответствии с Законом о здоровье животных 1995 года правительства Тасмании. Была разработана стратегия создания резервной популяции в неволе, которая была пересмотрена в 2008 году. Исследование иммунной системы дьяволов, проведенное в 2007 году, показало, что при борьбе с другими патогенами иммунный ответ был нормальным, что вызвало подозрение, что дьяволы не способны распознавать раковые клетки как "не свои". В 2007 году прогнозировалось, что популяции могут локально вымереть в течение 10–15 лет после появления DFTD, и что болезнь распространится по всему ареалу тасманских дьяволов, что приведет к их полному исчезновению в течение 25–35 лет. К 2016 году дьяволы оказались под угрозой исчезновения, поскольку локальные популяции сократились на 90 процентов, а общая численность видов уменьшилась более чем на 80 процентов менее чем за 20 лет, при этом некоторые модели предсказывают вымирание. Несмотря на это, популяции дьяволов сохраняются в районах, пораженных болезнью.

In 1996, a photographer from The Netherlands captured several images of devils with facial tumours near Mount William in Tasmania's northeast. Around the same time, farmers reported a decline in devil numbers. Menna Jones first encountered the disease in 1999 near Little Swanport, in 2001 capturing three devils with facial tumours on the Freycinet Peninsula. The theory that cancer cells themselves could be an infective agent (the Allograft Theory) was first offered in 2006 by Pearse, Swift and colleagues, Twenty one different subtypes have been identified by analysing the mitochondrial and nuclear genomes of 104 tumours from different Tasmanian devils. During biting, infection can spread from the bitten devil to the biter. Initially, it was suspected that devils had low genetic diversity, so that their immune system did not recognise the tumour cells as foreign. However, it was later demonstrated that devils are sufficiently genetically diverse to mount a strong immune response to foreign tissue. The devil population on the peninsula decreased dramatically. In March 2003 Nick Mooney wrote a memo to be circulated within the Parks and Wildlife Services calling for more funding to study the disease, but the call for funding was edited out before the memo was presented to Bryan Green, then Tasmania's Minister for Primary Industries, Water and Environment. In April 2003, a working group was formed by the Tasmanian Government to respond to the disease. In September 2003, Nick Mooney went to the Tasmanian daily newspaper The Mercury, informing the general public of the disease and proposing a quarantine of healthy Tasmanian devils. At the time, it was thought that a retrovirus was a possible cause. David Chadwick of the state Animal Health Laboratory said that the laboratory did not have the resources needed to research the possibility of a retrovirus. The Tasmanian Conservation Trust criticised the Tasmanian government for providing insufficient funds for research and suggested that DFTD could be zoonotic, posing a threat to livestock and humans. On 14 October 2003, a workshop was held in Launceston. In 2004, Kathryn Medlock found three oddly shaped devil skulls in European museums and found a description of a devil in London Zoo dying, which showed a similarity to DFTD. Calicivirus, 1080 poison, agricultural chemicals, and habitat fragmentation combined with a retrovirus were other proposed causes. Environmental toxins had also been suspected. In March 2006 a devil escaped from a park into an area infected with DFTD. She was recaptured with bite marks on her face, and returned to live with the other devils in the park. She wounded a male and by October both devils had DFTD, which was subsequently spread to two others (an incident that in retrospect would be understood in the context of the allograft theory of transmission). In 2006, DFTD was classed a List B notifiable disease under the Government of Tasmania's Animal Health Act 1995. The strategy of developing an insurance population in captivity was developed. It was reassessed in 2008. A 2007 investigation into the immune system of the devils found that when combatting other pathogens, the response from the immune system was normal, leading to suspicion that the devils were not capable of detecting the cancerous cells as "non self". In 2007, it was predicted that populations could become locally extinct within 10–15 years of DFTD occurring, and predicted that the disease would spread across the entire range of the Tasmanian devils causing the devils to become extinct within 25–35 years. In 2016, devils are endangered as the localised populations were shown to have declined by 90 per cent and an overall species decline of more than 80 per cent in less than 20 years, with some models predicting extinction. Despite this, devil populations persist in disease stricken areas.

Общество и культура

В 2008 году дьявола, которого те, кто его лечил и с ним работал, назвали Седриком, считали невосприимчивым к болезни, но в конце 2008 года у него развились две опухоли на лице. Опухоли были удалены, и официальные лица полагали, что Седрик выздоравливает, однако в сентябре 2010 года обнаружилось, что рак распространился на легкие, что привело к его эвтаназии.

Направления исследований

Вакцинация облученными раковыми клетками не дала положительных результатов. В 2013 году исследование с использованием мышей в качестве модели для тасманских дьяволов показало, что вакцина против ДФТД может быть эффективной. В 2015 году исследование, в котором смешивались мертвые клетки ДФТД с веществом, вызывающим воспаление, стимулировало иммунный ответ у пяти из шести дьяволов, которым ввели смесь, что дало основания для разработки вакцины против ДФТД. Полевые испытания потенциальных вакцин проводятся в рамках совместного проекта Института медицинских исследований Мензиса и программы «Спасите тасманского дьявола». Вакцина индуцировала сильный иммунный ответ, но не защитила всех дьяволов от развития ДФТД. Пероральная приманка-вакцина против ДФТД находится на ранних стадиях разработки по состоянию на 2020 год. Исследование профессора Грега Вудса из Института медицинских исследований Мензиса Тасманского университета показало обнадеживающие данные о потенциальной разработке вакцины на основе мертвых клеток опухоли лица дьявола для стимуляции иммунного ответа у здоровых дьяволов. Полевые испытания вакцины проводятся в рамках совместного проекта Института медицинских исследований Мензиса и программы «Спасите тасманского дьявола» в рамках программы восстановления дикой популяции дьяволов и направлены на оценку протокола иммунизации как инструмента для обеспечения долгосрочного выживания дьяволов в дикой природе. В марте 2017 года ученые из Университета Тасмании представили предварительный отчет об успешном лечении тасманских дьяволов, больных этим заболеванием, путем введения инфицированным дьяволам живых раковых клеток для стимуляции их иммунной системы к распознаванию и борьбе с болезнью. В 2019 году исследователи из Университета Сиднея сообщили об ограниченном разнообразии Т-клеточного репертуара у дьяволов с ДФТД, что позволяет предположить, что ДФТД может напрямую воздействовать на иммунную систему хозяина. Проведены несколько исследований молекул иммунных контрольных точек, таких как PD-1 и PD-L1, на дьяволах, которые указывают на то, что потенциальные механизмы иммунного уклонения, используемые человеческими раковыми заболеваниями, также могут быть активны при ДФТД. Существуют некоторые данные, свидетельствующие о том, что опухоль ДФТД эволюционирует в сторону снижения летальности для тасманских дьяволов.

Vaccination with irradiated cancer cells has not proven successful. In 2013, a study using mice as a model for Tasmanian devils suggested that a DFTD vaccine could be beneficial. In 2015, a study which mixed dead DFTD cells with an inflammatory substance stimulated an immune response in five out of six devils injected with the mixture, engendering for a vaccine against DFTD. Field testing of the potential vaccines has been undertaken as a collaborative project between the Menzies Institute for Medical Research and the Save the Tasmanian Devil Program. Strong immune responses were induced by the vaccine, but the vaccine did not protect all devils from developing DFTD. An oral bait vaccine for DFTD is in the early stages of development as of 2020. Research by Professor Greg Woods from the University of Tasmania's Menzies Institute for Medical Research has shown encouraging evidence for the potential development of a vaccine using dead devil facial tumour disease cells to trigger an immune response in healthy devils. Field testing of the vaccine is being undertaken as a collaborative project between the Menzies Institute for Medical Research and the Save the Tasmanian Devil Program under the Wild Devil Recovery program, and aims to test the immunisation protocol as a tool in ensuring the devil's long term survival in the wild. In March 2017, scientists at the University of Tasmania presented an apparent first report of having successfully treated Tasmanian devils with the disease, by injecting live cancer cells into the infected devils to stimulate their immune system to recognise and fight the disease. In 2019, researchers from University of Sydney reported constricted diversity of the T cell repertoire in devils with DFTD, suggesting that DFTD may impact the host immune system directly. Several studies of immune checkpoint molecules, such as PD 1 and PD L1, have been undertaken in devils and suggest that potential immune evasion pathways used by human cancers could also be active in DFTD. There is some evidence suggesting that the DFTD tumour is evolving to be less fatal to the Tasmanian devils.