Введение

Белки, взаимодействующие с микротрубочками
В клеточной биологии микротрубочко-ассоциированные белки (МТБ) – это белки, которые взаимодействуют с микротрубочками клеточного цитоскелета. МТБ необходимы для стабильности клетки и ее внутренних структур, а также для транспорта компонентов внутри клетки.

Функция

MAP связываются с подединицами тубулина, составляющими микротрубочки, для регулирования их стабильности. Обнаружено большое разнообразие MAP во многих различных типах клеток, и установлено, что они выполняют широкий спектр функций, включая стабилизацию и дестабилизацию микротрубочек, направляющую функцию для доставки микротрубочек к определенным клеточным локациям, сшивание микротрубочек и опосредование взаимодействия микротрубочек с другими белками в клетке. Внутри клетки MAP связываются непосредственно с тубулиновыми димерами микротрубочек. Это связывание может происходить как с полимеризованным, так и с деполимеризованным тубулином и в большинстве случаев приводит к стабилизации структуры микротрубочек, способствуя дальнейшей полимеризации. Обычно взаимодействие с тубулином осуществляет C-терминальный домен MAP, в то время как N-терминальный домен может связываться с клеточными везикулами, промежуточными филаментами или другими микротрубочками. Связывание MAP с микротрубочками регулируется посредством фосфорилирования MAP, которое осуществляется благодаря функции белка киназы, регулирующей аффинность к микротрубочкам (MARK). Фосфорилирование MAP белком MARK приводит к отсоединению MAP от связанных микротрубочек. Это отсоединение обычно связано с дестабилизацией микротрубочки и ее распадом. Таким образом, стабилизация микротрубочек MAP регулируется внутри клетки посредством фосфорилирования.

Типы

ПДР были разделены на несколько различных категорий и подкатегорий. Существуют "структурные" МАП, которые связываются вдоль микротрубочек, и "+TIP" МАП, которые связываются с растущим концом микротрубочек. Структурные МАП подразделяются на семейства MAP1, MAP2, MAP4 и Tau. +TIP МАП – это моторные белки, такие как кинезин, динеин и другие МАП.

MAP1 (MAP типа I)

MAP1a (MAP1A) и MAP1b (MAP1B) – два основных представителя семейства MAP1. Эти два белка имеют высокую молекулярную массу. Они связываются с микротрубочками посредством электростатических взаимодействий, что отличается от механизма действия многих других MAP. C-концевые участки этих MAP связываются с микротрубочками, а N-концевые – с другими компонентами цитоскелета или плазматической мембраной, регулируя расстояние между микротрубочками внутри клетки. Представители семейства MAP1 обнаруживаются в аксонах и дендритах нервных клеток. Другой представитель этого семейства – MAP1S, который имеет низкую молекулярную массу. MAP1S участвует в регуляции деления и гибели клеток.

MAP2 (тип 2)

Семейство MAP2 участвует в развитии нейронов, преимущественно присутствуя на ранних стадиях формирования аксонов и впоследствии исчезая. Однако они также присутствуют в зрелых дендритах. Различные формы MAP2 образуются в результате различных посттрансляционных модификаций мРНК.

МАР4

Ранее считалось, что MAP4 отсутствует в нейронных тканях, однако MAP SP был обнаружен в некоторых тканях мозга млекопитающих. MAP4 не ограничивается исключительно нервными клетками, а встречается почти во всех типах клеток.

Белок тау (тип 2)

В основном связаны с аномалиями, приводящими к нейродегенеративным заболеваниям. Белки тау стабилизируют микротрубочки, тем самым смещая кинетику реакции в сторону присоединения новых субъединиц и ускоряя рост микротрубочек. Тау также способствует формированию пучков микротрубочек внутри нервной клетки. Функция тау связана с неврологическим заболеванием – болезнью Альцгеймера. В нервной ткани пациентов с болезнью Альцгеймера тау образует аномальные агрегаты. Этот агрегированный тау часто подвергается сильным модификациям, наиболее распространенной из которых является гиперфосфорилирование. Как описано выше, фосфорилирование MAP вызывает их отсоединение от микротрубочек. Следовательно, гиперфосфорилирование тау приводит к массовому отсоединению, что, в свою очередь, значительно снижает стабильность микротрубочек в нервных клетках. [9] Это повышение нестабильности микротрубочек может быть одной из основных причин симптомов болезни Альцгеймера.

ППМ типа II (ППМ2 и ППМ Tau)

MAP типа II встречаются исключительно в нервных клетках млекопитающих. Это наиболее изученные MAP – MAP2 и тау (MAPT), которые участвуют в определении структуры различных частей нервных клеток, причем MAP2 в основном находится в дендритах, а тау – в аксоне. Эти белки имеют консервативный C-терминальный домен, связывающий микротрубочки, и вариабельные N-терминальные домены, выступающие наружу и, вероятно, взаимодействующие с другими белками. MAP2 и тау стабилизируют микротрубочки, смещая кинетику реакции в пользу присоединения новых субъединиц и ускоряя рост микротрубочек. И MAP2, и тау стабилизируют микротрубочки, связываясь с внешней поверхностью протофиламентов микротрубочек. Одно исследование предположило, что MAP2 и тау связываются на внутренней поверхности микротрубочки в том же месте в мономерах тубулина, что и препарат Taxol, используемый для лечения рака, но это исследование не было подтверждено. MAP2 связывается кооперативно, при этом множество молекул MAP2 связываются с одной микротрубочкой для ее стабилизации. Тау также способствует формированию пучков микротрубочек внутри нервной клетки. Функция тау связана с неврологическим заболеванием – болезнью Альцгеймера. В нервной ткани пациентов с болезнью Альцгеймера тау образует аномальные агрегаты. Этот агрегированный тау часто подвергается сильным модификациям, наиболее распространенной из которых является гиперфосфорилирование. Как описано выше, фосфорилирование MAP приводит к их отсоединению от микротрубочек. Следовательно, гиперфосфорилирование тау вызывает массовое отсоединение, что, в свою очередь, значительно снижает стабильность микротрубочек в нервных клетках. Это увеличение нестабильности микротрубочек может быть одной из основных причин симптомов болезни Альцгеймера. В отличие от описанных выше MAP, MAP4 (MAP4) не ограничивается только нервными клетками, а может быть обнаружен почти во всех типах клеток. Как и MAP2 и тау, MAP4 отвечает за стабилизацию микротрубочек. MAP4 также связана с процессом клеточного деления.

Другие ПДК и вопросы наименования

Помимо классических групп MAP, были выявлены новые MAP, которые связываются с длиной микротрубочек. К ним относятся STOP (также известный как MAP6) и энскозин (также известный как MAP7). Кроме того, были также идентифицированы белки, отслеживающие плюс-конец, которые связываются с самой вершиной растущих микротрубочек. К ним относятся EB1, EB2, EB3, p150Glued, Dynamitin, Lis1, CLIP170, CLIP115, CLASP1 и CLASP2. Другой MAP, функция которого была исследована во время клеточного деления, известен как XMAP215 ("X" обозначает Xenopus). XMAP215 обычно связывают со стабилизацией микротрубочек. Во время митоза динамическая нестабильность микротрубочек наблюдается примерно в десять раз выше. Это частично связано с фосфорилированием XMAP215, что повышает вероятность катастроф (быстрой деполимеризации микротрубочек). Таким образом, фосфорилирование MAP играет роль в митозе. Существует множество других белков, влияющих на поведение микротрубочек, таких как катастрофин, который дестабилизирует микротрубочки, катанин, который их расщепляет, и ряд моторных белков, которые транспортируют везикулы вдоль них. Некоторые моторные белки первоначально классифицировались как MAP, прежде чем было установлено, что они используют гидролиз АТФ для транспортировки грузов. В целом, все эти белки не считаются "MAP", поскольку они не связываются непосредственно с мономерами тубулина – определяющей характеристикой MAP. MAP связываются непосредственно с микротрубочками, чтобы стабилизировать или дестабилизировать их и связывать с различными клеточными компонентами, включая другие микротрубочки.