Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Синдром Гительмана (СГ) – аутосомно-рецессивное заболевание почечных канальцев, характеризующееся низким уровнем калия и магния в крови, снижением экскреции кальция с мочой и повышенным pH крови. Это наиболее распространенная наследственная тубулопатия, сопровождающаяся потерей солей. Синдром Гительмана вызывается патогенными вариантами в обоих аллелях гена SLC12A3. Ген SLC12A3 кодирует чувствительный к тиазидам натрий-хлоридный котранспортер (также известный как NCC, NCCT или TSC), который находится в дистальном извитом канальце почки. Патогенные варианты гена SLC12A3 приводят к потере функции NCC, то есть к снижению транспорта натрия и хлора посредством NCC. В результате возникает электролитный дисбаланс, сходный с тем, что наблюдается при терапии тиазидными диуретиками (которые вызывают фармакологическое ингибирование активности NCC). Ранее синдром Гительмана рассматривался как подтип синдрома Бартера, пока не были установлены отличные генетические и молекулярные механизмы этих заболеваний.
Gitelman syndrome (GS) is an autosomal recessive kidney tubule disorder characterized by low blood levels of potassium and magnesium, decreased excretion of calcium in the urine, and elevated blood pH. It is the most frequent hereditary salt losing tubulopathy. Gitelman syndrome is caused by disease causing variants on both alleles of the SLC12A3 gene. The SLC12A3 gene encodes the thiazide sensitive sodium chloride cotransporter (also known as NCC, NCCT, or TSC), which can be found in the distal convoluted tubule of the kidney. Disease causing variants in SLC12A3 lead to a loss of NCC function, i. e., reduced transport of sodium and chloride via NCC. The effect is an electrolyte imbalance similar to that seen with thiazide diuretic therapy (which causes pharmacological inhibition of NCC activity). Gitelman syndrome was formerly considered a subset of Bartter syndrome until the distinct genetic and molecular bases of these disorders were identified.
Признаки и симптомы
В некоторых случаях у пораженных людей симптомы могут отсутствовать. Клинические проявления синдрома Гительмана включают высокий pH крови в сочетании с низким уровнем хлоридов, калия и магния в крови, а также сниженное выведение кальция с мочой. Сообщалось о более серьезных симптомах, таких как судороги, тетания и паралич. Фенотипические вариации, наблюдаемые у пациентов, вероятно, обусловлены различиями в их генетическом фоне и могут зависеть от того, какая конкретно аминокислота в белке NCCT подверглась мутации. Исследование, проведенное Ривьерой Муноз и соавторами, выявило подгруппу пациентов с синдромом Гительмана с выраженным фенотипическим проявлением. Клиническими проявлениями у этой группы были нейромышечные нарушения, задержка роста и желудочковые аритмии. Большинство пациентов были мужчинами, и у них был обнаружен как минимум один аллель дефекта сплайсинга в гене SLC12A3.
Affected individuals may not have symptoms in some cases. Clinical signs of Gitelman syndrome include a high blood pH in combination with low levels of chloride, potassium, and magnesium in the blood and decreased calcium excretion in the urine. More severe symptoms such as seizures, tetany, and paralysis have been reported. Phenotypic variations observed among patients probably result from differences in their genetic background and may depend on which particular amino acid in the NCCT protein has been mutated. A study by Riviera Munoz et al. identified a subset of individuals with Gitelman syndrome with a severe phenotypic expression. The clinical manifestations observed in this group were neuromuscular manifestations, growth retardation, and ventricular arrhythmias. The patients were mostly male and were found to have at least one allele of a splice defect on the SLC12A3 gene.
Причина
Синдром Гительмана вызывается патогенными вариантами в обоих аллелях гена SLC12A3, кодирующего NCC, натрий-хлоридный котранспортер. Натрий-хлоридный котранспортер – это белок, состоящий из 1021 аминокислоты и 12 трансмембранных доменов. Сообщалось о большом количестве патогенных вариантов по всему гену SLC12A3, включая миссенс-, нонсенс-, сдвиг рамки считывания, варианты в сайтах сплайсинга и интронные варианты. К 2012 году было описано более 180 мутаций этого белка-транспортера. Потеря функции NCC имеет ряд других последствий. Показано, что потеря SLC12A3 приводит к укорочению дистального извитого канальца, по крайней мере, у мышей. Следовательно, другие функции дистального извитого канальца также могут быть нарушены. Это одна из возможных причин снижения реабсорбции магния у пациентов, что часто приводит к низкому уровню магния в крови. Во-вторых, изменяются и процессы, происходящие непосредственно в дистальном извитом канальце. Например, увеличивается трансцеллюлярная реабсорбция кальция. Предполагается, что это результат действия предполагаемого базалатерального Na+/Ca2+ обмена и апикального кальциевого канала. Кроме того, продолжающаяся активность базалатеральной Na+/K+ АТФазы может создавать электрический градиент, благоприятствующий реабсорбции двухвалентных катионов посредством вторичного активного транспорта. Это еще один механизм, который может быть ответственен за снижение реабсорбции магния.
Gitelman syndrome is caused by disease causing variants on both alleles of the SLC12A3 gene, which encodes NCC, the sodium chloride cotransporter. The sodium chloride cotransporter is a protein made up of 1021 amino acids and 12 transmembrane domains. A large number of disease causing variants throughout the SLC12A3 gene have been reported, including missense, nonsense, frame shift, splice site and intronic variants. In 2012, more than 180 mutations of this transporter protein had already been described. Loss of NCC function has several other effects. Loss of SLC12A3 has been shown to lead to a shorter distal convoluted tubule, at least in mice. Therefore, other functions of the distal convoluted tubule might be perturbed as well. This is one of the possible reasons that magnesium reabsorption is reduced in patients, often leading to a low level of magnesium in the blood. Secondly, processes in the distal convoluted tubule itself are altered as well. For instance, transcellular calcium reabsorption is increased. This has been suggested to be the result of a putative basolateral Na+/Ca2+ exchanger and apical calcium channel. Furthermore, continued action of the basolateral Na+/K+ ATPase might create an electrical gradient favourable for the reabsorption of divalent cations by secondary active transport. This is another mechanism that might be responsible for decreased magnesium reabsorption.
Диагноз
Диагноз синдрома Гительмана может быть подтвержден после исключения других распространенных патологических причин гипокалиемии и метаболического алкалоза. Фракционное выведение калия с мочой высокое или несоответственно нормальное на фоне гипокалиемии, при этом отмечается повышенное содержание натрия и хлоридов в моче. Другие клинические признаки включают повышенные уровни ренина и альдостерона в сыворотке крови и метаболический алкалоз. Клинические проявления этого синдрома сильно варьируют – от бессимптомного течения до легких проявлений (слабость, судороги) и тяжелых симптомов (тетания, паралич, рабдомиолиз). Степень тяжести симптомов определяется множеством факторов, а фенотипическое проявление варьирует у разных членов одной и той же семьи. Генетическое тестирование – еще один метод выявления основных мутаций, вызывающих патологические симптомы заболевания. Этот вид тестирования доступен в специализированных лабораториях.
Diagnosis of Gitelman syndrome can be confirmed after eliminating other common pathological sources of hypokalemia and metabolic alkalosis. Urinary fractional excretion potassium is high or inappropriately normal in the context of hypokalaemia, and high levels of urinary sodium and chloride are observed. Other clinical indicators include elevated serum renin and aldosterone in the bloodstream, and metabolic alkalosis. The symptomatic features of this syndrome are highly variable ranging from asymptomatic to mild manifestations (weakness, cramps) to severe symptoms (tetany, paralysis, rhabdomyolysis). Symptom severity is multi factorial, with phenotypic expression varying amongst individuals within the same family. Genetic testing is another measure of identifying the underlying mutations which cause the pathologic symptoms of the disease. This mode of testing is available at select laboratories.
Лечение
Для лечения симптомов, связанных с нарушениями электролитного баланса, часто требуется заместительная терапия. Поэтому эти препараты следует использовать с осторожностью при синдроме Гительмана. Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 1:1. Это заболевание обычно проявляется после первого десятилетия жизни, то есть в подростковом или взрослом возрасте, однако оно может возникать и в неонатальном периоде. Гетерозиготные носители мутаций гена SLC12A3 составляют 1% населения. Он впервые описал это состояние в 1966 году, наблюдая двух сестер с данным расстройством. Позже Гительман и его коллеги идентифицировали и изолировали ответственный ген (SLC12A3) с помощью молекулярного клонирования.
To treat the symptoms related to the electrolyte abnormalities, supplementation is often needed. Dietary modification of a high salt diet incorporated with Therefore, these drugs should also be used only with caution in Gitelman syndrome. The ratio of men to women affected is 1:1. This disease is encountered typically after the 1st decade of life, i. e., during adolescence or adulthood. However, it can occur in the neonatal period. Heterozygous carriers of the SLC12A3 gene mutations are 1% of the population. He first described the condition in 1966, after observing a pair of sisters with the disorder. Gitelman and his colleagues later identified and isolated the gene responsible (SLC12A3) by molecular cloning.