Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Гительман синдромы (ГС) – аутосомалық рецессивті бүйрек түтікшелерінің бұзылысы, қандағы калий мен магнийдің төмен деңгейімен, зәрдегі кальцийдің төмендеуімен және қанның pH көрсеткішінің жоғарылауымен сипатталады. Бұл ең көп кездесетін тұқым қуалайтын тұз жоғалту тубулопатиясы. Гительман синдромы SLC12A3 генінің екі аллеліндегі ауру тудыратын варианттар нәтижесінде пайда болады. SLC12A3 гені тіазидке сезімтал натрий хлориді котранспортерін (сондай-ақ НКК, НККТ немесе ТСК деп те аталады) кодтайды, ол бүйректің дистальды жинақы түтікшесінде табылады. SLC12A3 геніндегі ауру тудыратын варианттар НКК функциясының жоғалуына, яғни НКК арқылы натрий мен хлордың тасымалдануының азаюына әкеледі. Бұл тиазидтік диуретиктермен емдеу кезінде байқалатын электролиттік тепе-теңдіктің бұзылуына ұқсас (ол НКК активтілігінің фармакологиялық ингибициясын тудырады). Гительман синдромы бұрын Бартер синдромының бір түрі деп есептелген, бірақ осы аурулардың генетикалық және молекулалық негіздері анықталғаннан кейін ерекшеленді.
Gitelman syndrome (GS) is an autosomal recessive kidney tubule disorder characterized by low blood levels of potassium and magnesium, decreased excretion of calcium in the urine, and elevated blood pH. It is the most frequent hereditary salt losing tubulopathy. Gitelman syndrome is caused by disease causing variants on both alleles of the SLC12A3 gene. The SLC12A3 gene encodes the thiazide sensitive sodium chloride cotransporter (also known as NCC, NCCT, or TSC), which can be found in the distal convoluted tubule of the kidney. Disease causing variants in SLC12A3 lead to a loss of NCC function, i. e., reduced transport of sodium and chloride via NCC. The effect is an electrolyte imbalance similar to that seen with thiazide diuretic therapy (which causes pharmacological inhibition of NCC activity). Gitelman syndrome was formerly considered a subset of Bartter syndrome until the distinct genetic and molecular bases of these disorders were identified.
Белгілері мен симптомдары
Кейбір жағдайларда зардап шеккен адамдарда ешқандай белгі байқалмауы мүмкін. Гительман синдромының клиникалық белгілеріне қандағы хлорид, калий және магнийдің төмен деңгейімен қатар, қанның жоғары pH көрсеткіші және зәрмен кальцийдің шығарылуының азаюы жатады. Тұрақсыздық, тетания және паралич сияқты ауыр симптомдар да хабарланған. Пациенттер арасында байқалатын фенотиптік айырмашылықтар, олардың генетикалық ерекшеліктерінен туындауы мүмкін және NCCT белгісіз ақуызындағы нақты аминқышқылының мутациясына байланысты болуы мүмкін. Riviera Munoz және авторлар тобының жүргізген зерттеуі Гительман синдромымен ауырған, айқын фенотиптік белгілері бар адамдардың шағын тобын анықтады. Бұл топтағы клиникалық көріністерге нейромыскулярлық бұзылыстар, өсудің тежелуі және қарыншалық аритмиялар жатты. Пациенттердің көп бөлігі еркек болды және SLC12A3 генінде кем дегенде бір аллельдік біріктіру бұзылығы бар екені анықталды.
Affected individuals may not have symptoms in some cases. Clinical signs of Gitelman syndrome include a high blood pH in combination with low levels of chloride, potassium, and magnesium in the blood and decreased calcium excretion in the urine. More severe symptoms such as seizures, tetany, and paralysis have been reported. Phenotypic variations observed among patients probably result from differences in their genetic background and may depend on which particular amino acid in the NCCT protein has been mutated. A study by Riviera Munoz et al. identified a subset of individuals with Gitelman syndrome with a severe phenotypic expression. The clinical manifestations observed in this group were neuromuscular manifestations, growth retardation, and ventricular arrhythmias. The patients were mostly male and were found to have at least one allele of a splice defect on the SLC12A3 gene.
Себеп
Гительман синдромы SLC12A3 генінің екі аллелінде де ауру тудыратын варианттардың нәтижесінде пайда болады, ол NCC-ні, яғни натрий хлоридінің котранспортерін кодтайды. Натрий хлоридінің котранспортері – 1021 аминқышқылынан және 12 трансмембраналық доменнен тұратын белок. SLC12A3 геніндегі ауру тудыратын көптеген варианттар хабарланған, оның ішінде мағына өзгерту, тоқтау кодоны, кадрлық ығысу, сплайс-сайты және интрон варианттары бар. 2012 жылы осы тасымалдаушы белоктың 180-нен астам мутациясы сипатталған. NCC функциясының жоғалуы басқа да әсерлерге алып келеді. SLC12A3 жоғалуы кем дегенде егешқұйрықтарда дистальды жиынтық түтікшенің қысқаруына әкеледі. Сондықтан, дистальды жиынтық түтікшенің басқа функциялары да бұзылуы мүмкін. Бұл пациенттерде магнийдің қайта сіңірілуінің төмендеуіне себеп болатын мүмкін жағдайлардың бірі, көбінесе қандағы магнийдің төмен деңгейіне әкеледі. Екіншіден, дистальды жиынтық түтікшедегі процестер де өзгереді. Мысалы, трансклеткалық кальцийдің қайта сіңірілуі артады. Бұл базальдық жағындағы Na+/Ca2+ алмастырғышы және апикальды кальций арнасының болуымен байланысты болуы мүмкін. Сонымен қатар, базальдық жағындағы Na+/K+ АТФазаның үздіксіз әрекеті екінші активті тасымалдау арқылы дивалентті катиондардың қайта сіңірілуіне қолайлы электр градиентін жасауы мүмкін. Бұл магнийдің қайта сіңірілуінің төмендеуіне жауапты болуы мүмкін тағы бір механизм.
Gitelman syndrome is caused by disease causing variants on both alleles of the SLC12A3 gene, which encodes NCC, the sodium chloride cotransporter. The sodium chloride cotransporter is a protein made up of 1021 amino acids and 12 transmembrane domains. A large number of disease causing variants throughout the SLC12A3 gene have been reported, including missense, nonsense, frame shift, splice site and intronic variants. In 2012, more than 180 mutations of this transporter protein had already been described. Loss of NCC function has several other effects. Loss of SLC12A3 has been shown to lead to a shorter distal convoluted tubule, at least in mice. Therefore, other functions of the distal convoluted tubule might be perturbed as well. This is one of the possible reasons that magnesium reabsorption is reduced in patients, often leading to a low level of magnesium in the blood. Secondly, processes in the distal convoluted tubule itself are altered as well. For instance, transcellular calcium reabsorption is increased. This has been suggested to be the result of a putative basolateral Na+/Ca2+ exchanger and apical calcium channel. Furthermore, continued action of the basolateral Na+/K+ ATPase might create an electrical gradient favourable for the reabsorption of divalent cations by secondary active transport. This is another mechanism that might be responsible for decreased magnesium reabsorption.
Диагностика
Гительман синдромының диагнозы гипокалемия және метаболиттік алкалоздың басқа жиі кездесетін патологиялық себептерін жойғаннан кейін қойылуы мүмкін. Гипокалиемия кезінде зәрмен калийдің шығарылуы жоғары немесе сәйкессіз түрде қалыпты болады, сондай-ақ зәрде натрий мен хлоридтің жоғары деңгейі анықталады. Басқа клиникалық белгілеріне қандағы ренин мен альдостерон деңгейінің жоғарылауы және метаболиттік алкалоз жатады. Бұл синдромның симптомдары әртүрлі болуы мүмкін, симптомсыз жағдайдан бастап жеңіл көріністерге (әлсіздік, бұлшық қырышы) дейін, ал ауыр симптомдарға (тетания, паралич, рабдомиолиз) дейін жетеді. Симптомдардың ауырлығы көп факторлы, сондықтан бір отбасының мүшелерінде фенотиптік көрініс әртүрлі болуы мүмкін. Генетикалық тестілеу – бұл аурудың патологиялық симптомдарын тудыратын жатқан мутацияларды анықтаудың бір жолы. Мұндай тестілеу белгілі бір зертханаларда қолжетімді.
Diagnosis of Gitelman syndrome can be confirmed after eliminating other common pathological sources of hypokalemia and metabolic alkalosis. Urinary fractional excretion potassium is high or inappropriately normal in the context of hypokalaemia, and high levels of urinary sodium and chloride are observed. Other clinical indicators include elevated serum renin and aldosterone in the bloodstream, and metabolic alkalosis. The symptomatic features of this syndrome are highly variable ranging from asymptomatic to mild manifestations (weakness, cramps) to severe symptoms (tetany, paralysis, rhabdomyolysis). Symptom severity is multi factorial, with phenotypic expression varying amongst individuals within the same family. Genetic testing is another measure of identifying the underlying mutations which cause the pathologic symptoms of the disease. This mode of testing is available at select laboratories.
Емдеу
Электролиттік бұзылыстармен байланысты симптомдарды емдеу үшін көбінесе толықтыру қажет. Сондықтан, бұл препараттар Гительман синдромында да сақтықпен қолданылуы керек. Ауруға шалдыққан еркектер мен әйелдер арасындағы қатынас 1:1. Бұл ауру әдетте өмірдің бірінші онжылдығынан кейін, яғни жасөспірім шақта немесе ересек жаста кездеседі. Дегенмен, ол жаңа туған кезеңде де пайда болуы мүмкін. SLC12A3 генінің мутацияларын гетерозиготалы түрде тасымалдаушылар халықтың 1% құрайды. Ол алғаш рет 1966 жылы осы аурумен ауырған екі әйел бауырласты байқағаннан кейін бұл жағдайды сипаттады. Кейін Гительман және оның әріптестері молекулалық клондау арқылы жауапты генді (SLC12A3) анықтап, бөліп алды.
To treat the symptoms related to the electrolyte abnormalities, supplementation is often needed. Dietary modification of a high salt diet incorporated with Therefore, these drugs should also be used only with caution in Gitelman syndrome. The ratio of men to women affected is 1:1. This disease is encountered typically after the 1st decade of life, i. e., during adolescence or adulthood. However, it can occur in the neonatal period. Heterozygous carriers of the SLC12A3 gene mutations are 1% of the population. He first described the condition in 1966, after observing a pair of sisters with the disorder. Gitelman and his colleagues later identified and isolated the gene responsible (SLC12A3) by molecular cloning.