Амфирегулин: роль в восстановлении тканей и развитии фиброза.
Amphiregulin
Амфирегулин (AREG): ген человека, кодирующий белок семейства EGF. Важен для развития молочных протоков, восстановления тканей при воспалении и устойчивости к терапии.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens.
Protein coding gene in the species Homo sapiens
Амфирегулин, также известный как AREG, — это белок, синтезируемый в виде трансмембранного гликопротеина, состоящего из 252 аминокислот, и кодируется геном AREG у человека.
Amphiregulin, also known as AREG, is a protein synthesized as a transmembrane glycoprotein with 252 aminoacids and it is encoded by the AREG gene. in humans.
Функция
Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства факторов эпидермального роста (EGF). Амфирегулин необходим для развития молочных протоков, что подтверждается отсутствием роста протоков у мышей с нокаутом по гену амфирегулина.
The protein encoded by this gene is a member of the epidermal growth factor (EGF) family. Amphiregulin has been found to be essential for mammary ductal development, as evidenced by absence of ductal growth in amphiregulin knockout mice.
Роль в восстановлении тканей
Как правило, амфирегулин рассматривается как компонент резистентности и толерантности 2 типа, причем последняя развивается за счет восстановления целостности тканей после повреждений, вызванных острым или хроническим воспалением. Его роль в восстановлении тканей объясняется его двойственным действием: амфирегулин может индуцировать митогенные сигналы, но также способствовать дифференцировке эпителиальных клеток. В то время как амфирегулин, продуцируемый эпителиальными клетками, способствует восстановлению тканей, обнаружено, что различные иммунные клетки экспрессируют его при повреждении тканей, таким образом, амфирегулин участвует в перекрестных взаимодействиях между иммунными и эпителиальными клетками. Популяция иммунных клеток, которая увеличивает экспрессию амфирегулина после повреждения тканей, – это популяция врожденных лимфоидных клеток 2 типа (ILC2). Это наблюдается в различных органах, таких как легкие, кишечник и кожа. Экспрессия амфирегулина в ILC2 может индуцироваться интерлейкином 33 (IL-33). Кроме того, в ILC2, полученных из кожи, экспрессия амфирегулина регулируется взаимодействием киллер-клеточного лектиноподобного рецептора G1 (KLRG1) с E-катенином. После повреждения кишечника активированные кишечные ILC2 продуцируют амфирегулин, который усиливает выработку муцина эпителиальными клетками, повышает экспрессию клаудина 1 и стимулирует активность бокаловидных клеток. Эти функции амфирегулина приводят к увеличению прочности межклеточных соединений и укреплению слизистого барьера. Сигналы TCR, по-видимому, не требуются для продукции амфирегулина, но этот процесс может зависеть от пути IL-33/ST2 (или рецептора IL-33) и экспрессии рецептора интерлейкина 18 (IL-18R) на резидентных в тканях Tregs. Более того, амфирегулин, экспрессируемый этими Tregs, может дополнительно усиливать их функцию, формируя автокринную положительную обратную связь. Резидентные в тканях Tregs, экспрессирующие амфирегулин, обнаружены в легких, где большинство из них являются CD44hiCD62Llo и экспрессируют более высокие уровни CD103, белка программируемой клеточной гибели 1 (PD-1), глюкокортикоид-индуцированного белка, связанного с TNFR (GITR), цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4) и KLRG1. Кроме того, Tregs, экспрессирующие амфирегулин вместе с фактором роста кератиноцитов (KGF), CD39 и CD73, действуют на паренхимальные клетки, стимулируя восстановление и регенерацию тканей.
Generally, amphiregulin is considered to be a part of type 2 mediated resistance and tolerance, the latter of which occurs by promoting the reestablishment of tissue integrity after damage that is due to acute or chronic inflammation. Its involvement in tissue repair can be explained by its dual role, as amphiregulin can induce mitogenic signals, but it can also lead to cell differentiation of epithelial cells. While epithelial derived amphiregulin can promote tissue repair, several immune cells are found to express it in cases of tissue damage, so amphiregulin is part of the crosstalk between immune and epithelial cells. A population of immune cells that is found to increase its amphiregulin expression after tissue damage, is the innate lymphoid cell 2 (ILC2) population. This has been observed in several organs, such as the lung, the intestine, and the skin. The expression of amphiregulin by ILC2s can be induced by interleukin 33 (IL 33). Also, in skin derived ILC2s, amphiregulin expression was regulated by the interaction of killer cell lectin like receptor G1 (KLRG1) with E cadherin. After intestinal damage, activated intestinal ILC2s produce amphiregulin which enhances the production of mucin by epithelial cells, increases the expression of Claudin 1 and promotes the activity of goblet cells. These functions of amphiregulin lead to increased junction strength, as well as the strengthening of the mucus layer. and TCR signals don’t seem to be required for amphiregulin production, but this process can be dependent on the IL 33/ST2 (or IL 33 receptor) pathway and the expression of interleukin 18 receptor (IL 18R) on tissue resident Tregs. Also, amphiregulin that is expressed from these Tregs can further enhance their function, forming an autocrine positive feedback loop. Amphiregulin expressing tissue resident Tregs have been observed in the lung, where most of them are CD44hiCD62Llo and they express higher levels of CD103, programmed cell death protein 1 (PD 1), glucocorticoid induced TNFR related protein (GITR), cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA 4) and KLRG1. Moreover, Tregs that express amphiregulin, along with keratinocyte growth factor (KGF), CD39 and CD73, act on parenchymal cells to promote tissue repair and regeneration.
Рак
Переэкспрессия амфирегулина связана с раком молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, легких, селезенки и мочевого пузыря.
Overexpression of amphiregulin is connected with cancer of the breast, prostate, colon, pancreas, lung, spleen, and bladder.
Фиброз
Хроническое повышение уровня амфирегулина связано с фиброзом в нескольких органах. ILC2 являются ключевыми факторами развития фиброза печени, кожи и легких, и их экспрессия интерлейкина 13 (IL 13) и амфирегулина вовлечена в этот процесс. Более того, амфирегулин, продуцируемый макрофагами, также участвует в фиброзе, индуцированном трансформирующим фактором роста бета (TGF β), поскольку он активирует латентный TGF β посредством активации комплекса интеграна αV. В печени продолжающийся некроз приводит к активации печеночных ILC2, которые высвобождают амфирегулин вместе с IL 13. Это высвобождение активирует звездчатые клетки печени, которые трансформируются в миофибробласты и, в конечном итоге, способствуют развитию фиброза печени. Установлено, что клеточным источником амфирегулина являются врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2), зависимые от интерлейкина 33. ILC2 экспрессируют амфирегулин после повреждения тканей кишечника и активации IL 33. Кроме того, эндогенный AREG в сочетании с IL 33 снижал воспаление кишечника у мышей как с нормальным, так и с дефицитным количеством Т-лимфоцитов.
Chronic elevation of amphiregulin levels has been associated with fibrosis in several organs. ILC2s are drivers of liver, skin, and pulmonary fibrosis, and their expression of interleukin 13 (IL 13) and amphiregulin is implicated in this process. Moreover, macrophage derived amphiregulin is involved in the transforming growth factor beta (TGF β) induced fibrosis too, as it has been found to activate latent TGF β through the activation of integrin αV complex. In the liver, ongoing necrosis leads to the activation of hepatic ILC2s which release amphiregulin along with IL 13. The release of them activates the hepatic stellate cells that transform into myofibroblasts, and ultimately promotes liver fibrosis. It was found that the cell source of amphiregulin is innate lymphoid cells 2 (ILC2) which are dependent on interleukin 33. ILC2 expressed amphiregulin after tissue damage of the intestines and activation by IL 33. Moreover, endogenous AREG with IL 33 decreased the intestinal inflammation in mice with normal count of T lymphocytes and in deficient mice.